Her-2 陰性胃/GEJ 腺癌における一次治療としての化学療法とペンブロリズマブ、その後のペンブロリズマブとオラパリブ

包含基準:

1. -転移性または切除不能、組織学的に確認されたHer-2陰性（認定試験による局所評価による）胃食道接合部の腺癌（Sievertの分類によるAEG I-III）または胃。
2. -アジュバント/ネオアジュバントまたは周術期の化学療法または化学放射線療法は、研究介入の開始の少なくとも6か月前に終了している必要があります。
3. -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 ～ 1 である。
4. 治験薬の経口摂取能力。

5. 食道胃腺癌の診断が組織学的に確認されたインフォームドコンセントに署名した日に少なくとも18歳である男性/女性*の参加者は、この研究に登録されます。

   • 特別な性別分布を示すデータはありません。 したがって、患者は性別に関係なく研究に登録されます。
6. 男性参加者：男性参加者は、治療期間中および研究介入の最後の投与後少なくとも6か月間は避妊薬を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要があります。

7. 女性の参加者: 女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。

   1. 出産の可能性のある女性ではない (WOCBP) または
   2. -治療期間中および研究介入の最後の投与後少なくとも6か月間、避妊ガイダンスに従うことに同意したWOCBP。
8. 参加者は、試験について書面によるインフォームドコンセントを提供します。
9. -RECIST 1.1に基づいて測定可能または評価可能な疾患を持っています。 以前に照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。
10. -アーカイブ腫瘍組織サンプルを提供しました。 FFPE 組織ブロックは、スライドよりも優先されます。
11. 次の表で定義されているように、適切な臓器機能を持っています。 検体は、研究介入開始前の 14 日以内に収集する必要があります。

血液学:

• 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1500/μL
• 血小板≧100,000/μL
• ヘモグロビン≧9.0g/dLまたは≧5.6mmol/L(a)

腎臓：

• 測定または計算された (b) クレアチニンクリアランス≧ 50 mL/分

肝臓：

• -総ビリルビンレベル> 1.5×ULNの参加者の場合、総ビリルビン≤1.5×ULNまたは直接ビリルビン≤ULN
• AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤ 2.5 × ULN (肝転移のある参加者の場合は ≤ 5 × ULN)

凝固

• 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT)
• -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN（PTまたはaPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、参加者が抗凝固療法を受けていない場合）

ALT (SGPT) = アラニンアミノトランスフェラーゼ (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ); AST (SGOT) = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ); GFR=糸球体濾過率; ULN=正常の上限。

1. 基準は、エリスロポエチンへの依存がなく、過去 2 週間以内に濃縮赤血球 (pRBC) 輸血なしで満たされている必要があります。

2. クレアチニン クリアランス (CrCl) は、機関の基準に従って計算する必要があります。

   除外基準:

   1. -研究介入の開始前72時間以内に尿妊娠検査が陽性であるWOCBP。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
   2. -抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD L2剤、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例：CTLA-4、OX 40、CD137 ）。 -オラパリブを含むPARP阻害剤による以前の治療を受けています。
   3. -転移性または局所進行性（切除不能）疾患に対して以前に全身抗がん療法を受けている。 -以前のネオアジュバントまたはアジュバント化学療法が許可されている（選択基準2を参照）
   4. -持続的な臨床的に関連する毒性、以前のがん治療によって引き起こされたCTCAEグレード2以上。
   5. -研究介入の開始から2週間以内に以前の放射線療法を受けました。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非 CNS 疾患に対する緩和放射線療法（2 週間以内の放射線療法）では、1 週間のウォッシュアウトが許可されます。
   6. 参加者は、研究介入の初回投与前28日以内にコロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子[GM CSF]または組換えエリスロポエチン）を投与された。
   7. -参加者は、経口投与された薬を飲み込むことができないか、吸収に影響を与える胃腸障害を持っています。
   8. -研究介入の開始から2週間以内の大手術および患者は、大手術の影響から回復している必要があります。
   9. 参加者は現在、強力（例、イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中程度（例. シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル) チトクローム P450 (CYP)3A4 の阻害剤であり、研究期間中中止することはできません。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。 注: CYP3A4 の強力/中程度の阻害剤の現在のリストは、次の Web サイトで見つけることができます: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- 開発と薬物相互作用表基質阻害剤と誘導剤

   10. -参加者は現在、強い（フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョンズワート）または中程度（例. ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル) CYP3A4 のインデューサーであり、研究期間中中止することはできません。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、フェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。

       注: CYP3A4 の強力/中程度のインデューサーの現在のリストは、次の Web サイトで見つけることができます: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- 開発と薬物相互作用表基質阻害剤と誘導剤

   11. -DPD活性を阻害する薬物の併用（ソリブジン、ブリブジンを含む）、必要なウォッシュアウトフェーズは、研究介入開始の4週間前です。
   12. 研究者によって判断された、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓状態を示す安静時心電図 (例えば、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、QTcF 延長 > 500 ms、電解質障害など)、または先天性 QT 延長症候群の患者。
   13. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを接種した。 不活化ワクチンの投与は許可されています。
   14. -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または研究介入の最初の投与前の4週間以内に治験デバイスを使用しました。
   15. -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当の投与）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内。
   16. -進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去2年以内に積極的な治療が必要でした。 -皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌または上皮内癌（例：乳癌、上皮内子宮頸癌）の参加者は潜在的に根治的な治療を受けています 除外されません。
   17. -参加者は骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）を患っているか、MDS / AMLを示唆する機能を備えています。
   18. -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎があります。 以前に完全に切除された脳転移のある参加者は、反復イメージングによって少なくとも4週間進行の兆候がない場合に参加できます（研究スクリーニング中に反復イメージングを実行する必要があることに注意してください）、臨床的に安定しており、少なくとも14のステロイド治療を必要としません研究介入の初回投与の数日前。
   19. -FOLFOXまたはCAPOXベースの化学療法、オラパリブ、ペムブロリズマブおよび/またはその賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）があります。
   20. 既知の DPD 欠損症。 DPD活動が低下している患者（CPIC活動スコア1.0～1.5） 治験責任医師および治験依頼者との協議後、研究に参加し、減量された 5-FU/カペシタビンを受け取る可能性があります [https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/]
   21. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬を使用）。 補充療法（副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされず、許可されています。
   22. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴があるか、現在の肺炎/間質性肺疾患があります。
   23. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
   24. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴があります（既知のHIV1 / HIV2抗体陽性）。
   25. -既知の病歴/活動性B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性として定義）または既知の活動性C型肝炎ウイルス（HCV RNAが検出されると定義）感染。
   26. -参加者は、深刻で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動的で制御されていない感染症のために、医学的リスクが低いと見なされます。 例としては、コントロールされていない心室性不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、コントロールされていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）での広範な間質性両側性肺疾患が含まれますが、これらに限定されません。 -スキャン、以前の同種骨髄/血液移植、またはインフォームドコンセントの取得を禁止する精神障害または薬物乱用。
   27. -妊娠中、授乳中、または妊娠を期待している、または研究の予測期間内に子供を父親にする予定であり、スクリーニング訪問から開始して、研究介入の最後の投与後6か月まで。
   28. -同種組織/固形臓器移植を受けています。