Chemioterapia e pembrolizumab, seguiti da pembrolizumab e olaparib come terapia di prima linea nell'adenocarcinoma gastrico Her-2 negativo/GEJ

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma metastatico o non resecabile, confermato istologicamente Her-2 negativo (valutato localmente da un test certificato) della giunzione gastroesofagea (AEG I-III secondo la classificazione di Sievert) o dello stomaco.
2. La chemioterapia adiuvante/neoadiuvante o perioperatoria o la chemioradioterapia devono essere terminate almeno 6 mesi prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
3. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
4. Capacità di assunzione orale del farmaco in studio.

5. Saranno arruolati in questo studio partecipanti di sesso maschile/femminile* che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma esofagogastrico.

   • Non ci sono dati che indichino una particolare distribuzione di genere. Pertanto, i pazienti saranno arruolati nello studio indipendentemente dal genere.
6. Partecipanti di sesso maschile: un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

7. Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
8. Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per il processo.
9. Avere una malattia misurabile o valutabile basata su RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
10. Hanno fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio. I blocchi di tessuto FFPE sono preferiti ai vetrini.
11. Avere una funzione organica adeguata come definito nella tabella seguente. I campioni devono essere raccolti entro 14 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio:

Ematologico:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/µL
• Piastrine ≥ 100.000/µL
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L(a)

Renale:

• Misurata o calcolata (b) clearance della creatinina ≥ 50 mL/min

Epatico:

• Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)

Coagulazione

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi sierica glutammico piruvica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica); GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.

1. I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusioni di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane.

2. La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

   Criteri di esclusione:

   1. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'inizio dell'intervento di studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
   2. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137 ). Ha ricevuto qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP, incluso Olaparib.
   3. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica per malattia metastatica o localmente avanzata (irresecabile). È consentita una precedente chemioterapia neoadiuvante o adiuvante (vedere criterio di inclusione 2)
   4. Tossicità persistenti clinicamente rilevanti, grado CTCAE > 2 causate da precedente trattamento antitumorale.
   5. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
   6. Il partecipante ha ricevuto fattori stimolanti le colonie (p. es., fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi [GM CSF] o eritropoietina ricombinante) entro 28 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
   7. Il partecipante non è in grado di deglutire i farmaci somministrati per via orale o ha un disturbo gastrointestinale che influisce sull'assorbimento.
   8. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
   9. Il partecipante sta attualmente ricevendo forti (p. es., itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil) inibitori del citocromo P450 (CYP)3A4 che non possono essere interrotti per la durata dello studio. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane. Nota: un elenco aggiornato di inibitori forti/moderati del CYP3A4 è disponibile sul seguente sito web: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- sviluppo-e-interazione-droga-tabella-substrati-inibitori-e-induttori

   10. Il partecipante sta attualmente ricevendo forti (fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil) induttori del CYP3A4 che non possono essere interrotti per la durata dello studio. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per il fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.

       Nota: un elenco aggiornato di induttori forti/moderati del CYP3A4 è disponibile sul seguente sito web: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- sviluppo-e-interazione-droga-tabella-substrati-inibitori-e-induttori

   11. Uso concomitante di farmaci che inibiscono l'attività della DPD (incluse sorivudina, brivudina), la fase di wash-out richiesta è di 4 settimane prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
   12. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate e potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF> 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
   13. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
   14. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
   15. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
   16. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
   17. - Il partecipante ha la sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
   18. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente completamente resecate possono partecipare se non vi è alcun segno di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
   19. Ha una grave ipersensibilità (≥ Grado 3) alla chemioterapia a base di FOLFOX o CAPOX, olaparib, pembrolizumab e/o uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
   20. Carenza nota di DPD. Pazienti con attività DPD ridotta (punteggio di attività CPIC di 1,0-1,5) potrebbero partecipare allo studio e ricevere un dosaggio ridotto di 5-FU/capecitabina dopo aver discusso con lo sperimentatore coordinatore e lo sponsor [https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/]
   21. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
   22. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
   23. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
   24. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (nota positività agli anticorpi HIV1/HIV2).
   25. Ha una storia nota di/attiva epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA rilevato).
   26. Il partecipante è considerato a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione, precedente trapianto allogenico di midollo osseo/sangue o qualsiasi disturbo psichiatrico o abuso di sostanze che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
   27. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
   28. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.