Chemoterapie a pembrolizumab, následovaný pembrolizumabem a olaparibem jako léčba první linie u Her-2 negativního žaludečního/GEJ adenokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Metastatický nebo neresekabilní, histologicky potvrzený Her-2 negativní (místně hodnocen certifikovaným testem) adenokarcinom gastroezofageální junkce (AEG I- III dle Sievertovy klasifikace) nebo žaludku.
2. Adjuvantní/neoadjuvantní nebo perioperační chemoterapie nebo chemoradioterapie musí být ukončena alespoň 6 měsíců před zahájením studijní intervence.
3. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
4. Schopnost perorálního příjmu studovaného léku.

5. Do této studie budou zařazeni muži/ženy*, kterým v den podpisu informovaného souhlasu bylo nejméně 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou adenokarcinomu jícnu.

   • Neexistují žádné údaje, které by naznačovaly zvláštní rozdělení podle pohlaví. Proto budou pacienti zařazováni do studie nezávisle na pohlaví.
6. Mužští účastníci: Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijního zásahu a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

7. Účastnice: Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během léčebného období a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijní intervence.
8. Účastník poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
9. Mít měřitelnou nebo hodnotitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
10. Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně. Tkáňové bloky FFPE jsou preferovány před sklíčky.
11. Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce. Vzorky musí být odebrány do 14 dnů před zahájením studijní intervence:

Hematologické:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/µL
• Krevní destičky ≥ 100 000/µL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l(a)

Renální:

• Naměřená nebo vypočítaná (b) clearance kreatininu≥ 50 ml/min

Jaterní:

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)

Koagulace

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvtransamináza); AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.

1. Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.

2. Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.

   Kritéria vyloučení:

   1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před zahájením studijní intervence. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
   2. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ). Podstoupil jakoukoli předchozí léčbu inhibitorem PARP, včetně Olaparibu.
   3. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu pro metastatické nebo lokálně pokročilé (iresekovatelné) onemocnění. Předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie je povolena (viz zařazovací kritérium 2)
   4. Přetrvávající klinicky relevantní toxicity, CTCAE stupeň > 2 způsobené předchozí léčbou rakoviny.
   5. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
   6. Účastník dostal faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF], faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů [GM CSF] nebo rekombinantní erytropoetin) během 28 dnů před první dávkou studijní intervence.
   7. Účastník není schopen polknout perorálně podaný lék nebo má gastrointestinální poruchu ovlivňující absorpci.
   8. Velká operace do 2 týdnů od zahájení studijní intervence a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku.
   9. Účastník v současné době užívá buď silné (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil) inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4, které nelze po dobu trvání studie vysadit. Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny. Poznámka: aktuální seznam silných/středně silných inhibitorů CYP3A4 lze nalézt na následující webové stránce: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- vývoj-a-lékové-interakce-tabulka-substráty-inhibitory-a-induktory

   10. Účastník v současné době užívá buď silné (fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalku tečkovanou) nebo středně silné (např. bosentan, efavirenz, modafinil) induktory CYP3A4, které nelze po dobu trvání studie vysadit. Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů u fenobarbitalu a 3 týdny u jiných látek.

       Poznámka: aktuální seznam silných/středně silných induktorů CYP3A4 lze nalézt na následující webové stránce: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- vývoj-a-lékové-interakce-tabulka-substráty-inhibitory-a-induktory

   11. Současné užívání léků inhibujících aktivitu DPD (včetně sorivudinu, brivudinu), požadovaná vymývací fáze je 4 týdny před zahájením studijní intervence.
   12. Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT.
   13. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
   14. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
   15. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
   16. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
   17. Účastník má myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémii (AML) nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
   18. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve kompletně resekovanými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit, pokud se neobjeví známky progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence.
   19. Má těžkou přecitlivělost (≥ stupeň 3) na chemoterapii založenou na FOLFOX nebo CAPOX, olaparib, pembrolizumab a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
   20. Známý nedostatek DPD. Pacienti se sníženou aktivitou DPD (skóre aktivity CPIC 1,0–1,5) se mohli zúčastnit studie a po diskusi s koordinujícím zkoušejícím a sponzorem dostat sníženou dávku 5-FU/kapecitabinu [https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/]
   21. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
   22. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
   23. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
   24. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (známé pozitivní protilátky proti HIV1/HIV2).
   25. Má známou anamnézu/aktivní hepatitidu B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní infekci virem hepatitidy C (definovanou jako detekce HCV RNA).
   26. Účastník je považován za slabého zdravotního rizika v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování, předchozí alogenní transplantace kostní dřeně/krve nebo jakákoli psychiatrická porucha nebo zneužívání návykových látek, které znemožňují získání informovaného souhlasu.
   27. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 6 měsíců po poslední dávce studijní intervence.
   28. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.