Chimiothérapie et pembrolizumab, suivis de pembrolizumab et d'olaparib comme traitement de première ligne dans l'adénocarcinome gastrique/GEJ négatif Her-2

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome métastatique ou non résécable, confirmé histologiquement Her-2 négatif (évalué localement par un test certifié) de la jonction gastro-œsophagienne (AEG I-III selon la classification de Sievert) ou de l'estomac.
2. La chimiothérapie ou la chimioradiothérapie adjuvante/néoadjuvante ou périopératoire doit avoir été terminée au moins 6 mois avant le début de l'intervention de l'étude.
3. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
4. Capacité de prise orale du médicament à l'étude.

5. Les participants masculins / féminins * âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome œsogastrique seront inscrits à cette étude.

   • Il n'y a pas de données qui indiquent une distribution spéciale par sexe. Par conséquent, les patients seront recrutés dans l'étude indépendamment du sexe.
6. Participants masculins : un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose d'intervention de l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

7. Participants féminins : Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
   2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de l'intervention à l'étude.
8. Le participant fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
9. Avoir une maladie mesurable ou évaluable basée sur RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
10. Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral d'archives. Les blocs de tissus FFPE sont préférés aux lames.
11. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant. Les échantillons doivent être prélevés dans les 14 jours précédant le début de l'intervention de l'étude :

Hématologique:

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/µL
• Plaquettes ≥ 100 000/µL
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L(a)

Rénal:

• Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (b) ≥ 50 mL/min

Hépatique:

• Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
• AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)

Coagulation

• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT)
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique); AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique); GFR = débit de filtration glomérulaire ; LSN = limite supérieure de la normale.

1. Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines.

2. La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle.

   Critère d'exclusion:

   1. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant le début de l'intervention de l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
   2. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137 ). A reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris Olaparib.
   3. A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique pour une maladie métastatique ou localement avancée (irrésécable). Une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante antérieure est autorisée (voir critère d'inclusion 2)
   4. Toxicités persistantes cliniquement pertinentes, grade CTCAE > 2 causées par un traitement anticancéreux antérieur.
   5. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
   6. Le participant a reçu des facteurs de stimulation des colonies (par exemple, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages [GM CSF] ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 28 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
   7. Le participant est incapable d'avaler des médicaments administrés par voie orale ou souffre d'un trouble gastro-intestinal affectant l'absorption.
   8. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
   9. Le participant reçoit actuellement un traitement soit fort (p. ex., itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) soit modéré (p. ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil) inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP)3A4 qui ne peuvent pas être interrompus pendant la durée de l'étude. La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines. Remarque : une liste actuelle des inhibiteurs puissants/modérés du CYP3A4 est disponible sur le site Web suivant : https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- développement-et-interactions-médicamenteuses-tableau-substrats-inhibiteurs-et-inducteurs

   10. Le participant reçoit actuellement un traitement soit fort (phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) soit modéré (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil) inducteurs du CYP3A4 qui ne peuvent pas être interrompus pendant la durée de l'étude. La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.

       Remarque : une liste actuelle des inducteurs puissants/modérés du CYP3A4 est disponible sur le site Web suivant : https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- développement-et-interactions-médicamenteuses-tableau-substrats-inhibiteurs-et-inducteurs

   11. Utilisation concomitante de médicaments inhibant l'activité de la DPD (y compris la sorivudine, la brivudine), la phase de sevrage requise est de 4 semaines avant le début de l'intervention de l'étude.
   12. ECG au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital.
   13. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
   14. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
   15. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
   16. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
   17. Le participant a un syndrome myélodysplasique (MDS)/une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou avec des caractéristiques évocatrices de MDS/AML.
   18. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants avec des métastases cérébrales précédemment complètement réséquées peuvent participer s'il n'y a aucun signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stable et sans nécessiter de traitement stéroïdien pendant au moins 14 semaines. jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
   19. Présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) à la chimiothérapie à base de FOLFOX ou de CAPOX, à l'olaparib, au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
   20. Déficit connu en DPD. Patients avec une activité DPD réduite (score d'activité CPIC de 1,0-1,5) pourraient participer à l'étude et recevoir une dose réduite de 5-FU/capécitabine après discussion avec l'investigateur coordinateur et le sponsor [https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/]
   21. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
   22. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle.
   23. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
   24. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH1/VIH2 connus).
   25. A des antécédents connus d'hépatite B active (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou une infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC est détecté).
   26. Le participant est considéré comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave et non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner, greffe de moelle osseuse/sang allogénique antérieure ou tout trouble psychiatrique ou toxicomanie qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
   27. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose de l'intervention à l'étude.
   28. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.