Chemioterapia i pembrolizumab, a następnie pembrolizumab i olaparyb jako terapia pierwszego rzutu w gruczolakoraku żołądka z ujemnym wynikiem testu Her-2/GEJ

Kryteria przyjęcia:

1. Przerzutowy lub nieresekcyjny, potwierdzony histologicznie Her-2-ujemny (oceniany miejscowo certyfikowanym testem) gruczolakorak połączenia żołądkowo-przełykowego (AEG I-III według klasyfikacji Sieverta) lub żołądka.
2. Adiuwantowa/neoadiuwantowa lub okołooperacyjna chemioterapia lub chemioradioterapia musi zostać zakończona co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem badanej interwencji.
3. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
4. Możliwość doustnego przyjmowania badanego leku.

5. Do badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety*, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem gruczolakoraka przełyku.

   • Nie ma danych wskazujących na szczególny rozkład płci. Dlatego pacjenci będą włączani do badania niezależnie od płci.
6. Uczestnicy płci męskiej: Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki interwencji badawczej oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

7. Uczestniczki: Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanej interwencji.
8. Uczestnik wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
9. Mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
10. Dostarczono archiwalną próbkę tkanki guza. Bloczki tkankowe FFPE są preferowane zamiast szkiełek.
11. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli. Próbki należy pobrać w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej:

Hematologiczne:

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/µl
• Płytki krwi ≥ 100 000/µL
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l(a)

Nerkowy:

• Zmierzony lub obliczony (b) klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min

Wątrobiany:

• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 × GGN
• AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)

Koagulacja

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

ALT (SGPT) = aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy); AST (SGOT)=aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy); GFR = wskaźnik przesączania kłębuszkowego; GGN = górna granica normy.

1. Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni.

2. Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.

   Kryteria wyłączenia:

   1. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem interwencji badawczej. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
   2. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 ). Otrzymał jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem.
   3. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową z powodu choroby przerzutowej lub miejscowo zaawansowanej (nieoperacyjnej). Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia neoadiuwantowa lub adjuwantowa (patrz kryterium włączenia 2)
   4. Utrzymująca się klinicznie istotna toksyczność stopnia > 2 wg CTCAE spowodowana wcześniejszym leczeniem raka.
   5. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
   6. Uczestnik otrzymał czynniki stymulujące tworzenie kolonii (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM CSF] lub rekombinowaną erytropoetynę) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
   7. Uczestnik nie jest w stanie połykać leków podawanych doustnie lub ma zaburzenia żołądkowo-jelitowe wpływające na wchłanianie.
   8. Poważna operacja w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach poważnej operacji.
   9. Uczestnik otrzymuje obecnie albo silne (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil) inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4, których nie można odstawić na czas trwania badania. Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie. Uwaga: aktualną listę silnych/umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 można znaleźć na następującej stronie internetowej: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- tabela interakcji rozwojowych i lekowych substraty-inhibitory-i-induktory

   10. Uczestnik otrzymuje obecnie silne (fenobarbital, enzalutamid, fenytoinę, ryfampicynę, ryfabutynę, ryfapentynę, karbamazepinę, newirapinę i ziele dziurawca) lub umiarkowane (np. bozentan, efawirenz, modafinil) induktory CYP3A4, których nie można odstawić na czas trwania badania. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni dla fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych leków.

       Uwaga: aktualną listę silnych/umiarkowanych induktorów CYP3A4 można znaleźć na następującej stronie internetowej: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- tabela interakcji rozwojowych i lekowych substraty-inhibitory-i-induktory

   11. Jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność DPD (m.in. sorywudyny, brywudyny), wymagana faza wypłukiwania to 4 tygodnie przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
   12. spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF > 500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.
   13. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
   14. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
   15. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   16. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.
   17. Uczestnik ma zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostrą białaczkę szpikową (AML) lub cechy sugerujące MDS/AML.
   18. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej całkowicie usuniętymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział, jeśli nie ma oznak progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym badaniu obrazowym (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i bez konieczności leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
   19. Ma ciężką nadwrażliwość (≥ stopnia 3.) na chemioterapię FOLFOX lub CAPOX, olaparyb, pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
   20. Znany niedobór DPD. Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością DPD (wynik aktywności CPIC 1,0-1,5) mogą uczestniczyć w badaniu i otrzymać zmniejszoną dawkę 5-FU/kapecytabiny po omówieniu z badaczem koordynującym i sponsorem [https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/]
   21. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
   22. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
   23. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
   24. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (znane dodatnie przeciwciała HIV1/HIV2).
   25. Ma znaną historię/aktywnego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego jako reaktywność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znaną aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowaną jako wykrycie HCV RNA).
   26. Uczestnik jest uważany za osobę o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub aktywnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) tomografii komputerowej, wcześniejszym allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego/krwi lub jakimkolwiek zaburzeniem psychicznym lub nadużywaniem substancji, które uniemożliwiają uzyskanie świadomej zgody.
   27. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 6 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej.
   28. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.