Kemoterapi og Pembrolizumab, efterfulgt af Pembrolizumab og Olaparib som førstelinjebehandling ved Her-2 Negative Gastric/GEJ Adenocarcinoma

Inklusionskriterier:

1. Metastatisk eller inoperabel, histologisk bekræftet Her-2 negativ (som vurderet lokalt ved en certificeret test) adenokarcinom i den gastroøsofageale forbindelse (AEG I-III ifølge Sieverts klassifikation) eller maven.
2. Adjuverende/neoadjuverende eller perioperativ kemoterapi eller kemoradioterapi skal være afsluttet mindst 6 måneder før start af undersøgelsesinterventionen.
3. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
4. Evne til oral indtagelse af undersøgelseslægemidlet.

5. Mandlige/kvindelige* deltagere, der er mindst 18 år gamle på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af esophagogastrisk adenokarcinom, vil blive inkluderet i denne undersøgelse.

   • Der er ingen data, der indikerer en særlig kønsfordeling. Derfor vil patienter blive optaget i undersøgelsen kønsuafhængigt.
6. Mandlige deltagere: En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention og afstå fra at donere sæd i denne periode.

7. Kvindelige deltagere: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
   2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
8. Deltageren giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
9. Har målbar eller evaluerbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
10. Har leveret arkival tumorvævsprøve. FFPE-vævsblokke foretrækkes frem for objektglas.
11. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel. Prøver skal indsamles inden for 14 dage før start af undersøgelsesintervention:

Hæmatologisk:

• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL
• Blodplader ≥ 100 000/µL
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L(a)

Nyre:

• Målt eller beregnet (b) kreatininclearance≥ 50 ml/min

Hepatisk:

• Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for deltagere med levermetastaser)

Koagulering

• International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutaminsyre pyrodruevintransaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase); GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.

1. Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusion inden for de sidste 2 uger.

2. Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard.

   Ekskluderingskriterier:

   1. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før start af undersøgelsesintervention. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
   2. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ). Har tidligere modtaget behandling med en PARP-hæmmer, inklusive Olaparib.
   3. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling for metastatisk eller lokalt fremskreden (irrecerbar) sygdom. En forudgående neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi er tilladt (se inklusionskriterium 2)
   4. Vedvarende klinisk relevante toksiciteter, CTCAE Grade > 2 forårsaget af tidligere cancerbehandling.
   5. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
   6. Deltageren modtog kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor [GM CSF] eller rekombinant erythropoietin) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
   7. Deltageren er ude af stand til at sluge oralt administreret medicin eller har en mave-tarmsygdom, der påvirker absorptionen.
   8. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesintervention, og patienter skal være kommet sig over enhver virkning af enhver større operation.
   9. Deltageren får i øjeblikket enten kraftig (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat (f.eks. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil) hæmmere af cytochrom P450 (CYP)3A4, som ikke kan seponeres i undersøgelsens varighed. Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger. Bemærk: en aktuel liste over stærke/moderate hæmmere af CYP3A4 kan findes på følgende websted: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- udvikling-og-lægemiddel-interaktioner-tabel-substrater-hæmmere-og-inducere

   10. Deltageren får i øjeblikket enten stærkt (phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderat (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil) inducere af CYP3A4, som ikke kan seponeres i undersøgelsens varighed. Den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for phenobarbital og 3 uger for andre midler.

       Bemærk: en aktuel liste over stærke/moderat inducere af CYP3A4 kan findes på følgende websted: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- udvikling-og-lægemiddel-interaktioner-tabel-substrater-hæmmere-og-inducere

   11. Samtidig brug af lægemidler, der hæmmer DPD-aktivitet (inklusive sorivudin, brivudin), er den nødvendige udvaskningsfase 4 uger før start af undersøgelsesinterventionen.
   12. Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse > 500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt QT-syndrom.
   13. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
   14. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
   15. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   16. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 2 år. Deltagere med basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
   17. Deltageren har myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller med træk, der tyder på MDS/AML.
   18. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere fuldstændig resekerede hjernemetastaser kan deltage, hvis der ikke er tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabil og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
   19. Har svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for FOLFOX eller CAPOX-baseret kemoterapi, olaparib, pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
   20. Kendt DPD-mangel. Patienter med nedsat DPD-aktivitet (CPIC-aktivitetsscore på 1,0-1,5) kan deltage i undersøgelsen og modtage en reduceret dosis af 5-FU/capecitabin efter diskussion med den koordinerende investigator og sponsor [https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/]
   21. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
   22. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
   23. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
   24. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (kendte HIV1/HIV2 antistoffer positive).
   25. Har en kendt historie med/aktiv Hepatitis B (defineret som Hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller kendt aktiv Hepatitis C virus (defineret som HCV RNA er påvist) infektion.
   26. Deltageren betragtes som en dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning, tidligere allogen knoglemarvs-/blodtransplantation eller enhver psykiatrisk lidelse eller stofmisbrug, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
   27. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
   28. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.