A kemoterápia és a pembrolizumab, majd a pembrolizumab és az olaparib első vonalbeli terápiaként Her-2 negatív gyomor/GEJ adenokarcinómában

Bevételi kritériumok:

1. Áttétes vagy nem reszekálható, szövettanilag igazolt Her-2 negatív (hiteles teszttel lokálisan megállapítva) a gastrooesophagealis junction (AEG I-III Sievert osztályozása szerint) vagy a gyomor adenocarcinomája.
2. Az adjuváns/neoadjuváns vagy perioperatív kemoterápiát vagy kemoradioterápiát legalább 6 hónappal a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt be kell fejezni.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.
4. A vizsgált gyógyszer orális bevételének képessége.

5. Ebbe a vizsgálatba azokat a férfi/női* résztvevőket vonják be, akik a tájékozott beleegyezés aláírásának napján legalább 18 évesek, és szövettanilag megerősített oesophagogastric adenocarcinoma diagnózist kaptak.

   • Nincsenek olyan adatok, amelyek speciális nemi megoszlásra utalnának. Ezért a betegeket nemtől függetlenül vonják be a vizsgálatba.
6. Férfi résztvevők: A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy fogamzásgátlást használ a kezelési időszak alatt és legalább 6 hónapig a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követően, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ezen időszak alatt.

7. Női résztvevők: Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

   1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY
   2. Olyan WOCBP, aki vállalja, hogy követi a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább 6 hónapig a vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után.
8. A résztvevő írásos beleegyezését adja a tárgyaláshoz.
9. Mérhető vagy értékelhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
10. Archív tumorszövetmintát biztosítottak. Az FFPE szövetblokkokat előnyben részesítik a tárgylemezekkel szemben.
11. A következő táblázatban meghatározott megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie. A mintákat a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 14 napon belül kell begyűjteni:

Hematológiai:

• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/µL
• Vérlemezkék ≥ 100 000/µL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl vagy ≥ 5,6 mmol/l(a)

Vese:

• Mért vagy számított (b) kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc

Máj:

• Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN májmetasztázisos résztvevőknél)

Alvadás

• Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT)
• Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

ALT (SGPT) = alanin aminotranszferáz (szérum glutamin piruvics transzamináz); AST (SGOT) = aszpartát aminotranszferáz (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz); GFR = glomeruláris filtrációs sebesség; ULN = a normál érték felső határa.

1. Az eritropoetin-függőség és a vörösvérsejt- (pRBC) transzfúzió nélkül az elmúlt 2 héten belül meg kell felelni a kritériumoknak.

2. A kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell kiszámítani.

   Kizárási kritériumok:

   1. Egy WOCBP, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
   2. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorra (pl. CTLA-4, OX 40, CD137) irányuló szerrel kapott ). Bármilyen korábban PARP-gátlóval végzett kezelésben részesült, beleértve az Olaparib-ot is.
   3. Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült áttétes vagy lokálisan előrehaladott (irreszekálható) betegség miatt. Előzetes neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia megengedett (lásd a 2. felvételi kritériumot)
   4. Perzisztens klinikailag jelentős toxicitás, CTCAE > 2. fokozat, amelyet korábbi rákkezelés okoz.
   5. A vizsgálati beavatkozás kezdetétől számított 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén 1 hetes kimosás megengedett (≤ 2 hét sugárterápia).
   6. A résztvevő telep-stimuláló faktorokat (pl. granulocita telep-stimuláló faktor [G-CSF], granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor [GM CSF] vagy rekombináns eritropoetin) kapott a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 28 napon belül.
   7. A résztvevő nem tudja lenyelni a szájon át beadott gyógyszert, vagy a felszívódást befolyásoló gyomor-bélrendszeri rendellenessége van.
   8. Jelentős műtét a vizsgálati beavatkozás megkezdését követő 2 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely nagyobb műtét következményeiből.
   9. A résztvevő jelenleg vagy erős (pl. itrakonazolt, telitromicint, klaritromicint, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlókat, indinavirt, szakinavirt, nelfinavirt, boceprevirt, telaprevirt) vagy mérsékelt (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil) citokróm P450 (CYP)3A4 inhibitorai, amelyek a vizsgálat idejére nem szakíthatók meg. Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét. Megjegyzés: A CYP3A4 erős/mérsékelt inhibitorainak aktuális listája a következő weboldalon található: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- fejlesztés-és-gyógyszer-kölcsönhatások-táblázat-szubsztrátok-inhibitorok-és-induktorok

   10. A résztvevő jelenleg erős (fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt (pl. boszentán, efavirenz, modafinil) CYP3A4 induktorok, amelyek a vizsgálat idejére nem hagyhatók abba. A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét fenobarbitál és 3 hét egyéb szerek esetében.

       Megjegyzés: a CYP3A4 erős/közepes induktorainak aktuális listája a következő weboldalon található: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- fejlesztés-és-gyógyszer-kölcsönhatások-táblázat-szubsztrátok-inhibitorok-és-induktorok

   11. DPD-aktivitást gátló gyógyszerek (köztük szorivudin, brivudin) egyidejű alkalmazása esetén a szükséges kimosási fázis a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 4 hét.
   12. Nyugalmi EKG, amely kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívbetegségeket jelez, a vizsgáló megítélése szerint (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tünetekkel járó aritmia, pangásos szívelégtelenség, QTcF-megnyúlás > 500 ms, elektrolitzavarok stb.), vagy veleszületett hosszú QT szindrómában szenvedő betegek.
   13. Élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett.
   14. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 4 héten belül.
   15. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
   16. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 2 évben. Nem zárják ki azokat a betegeket, akiknél a bőr bazálissejtes karcinómája, laphámsejtes karcinómája vagy in situ karcinóma (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ) esett át, és akik potenciálisan gyógyító terápián estek át.
   17. A résztvevő myelodysplasiás szindrómában (MDS)/akut mieloid leukémiában (AML) szenved, vagy MDS/AML-re utaló jellemzőkkel rendelkezik.
   18. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban teljesen reszekált agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők akkor vehetnek részt, ha legalább 4 hétig nincs progresszió jele ismételt képalkotással (megjegyzendő, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és szteroid kezelés nélkül legalább 14 évig nappal a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt.
   19. Súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenysége van a FOLFOX-szal vagy CAPOX-alapú kemoterápiával, olaparibbal, pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
   20. Ismert DPD-hiány. Csökkent DPD aktivitású betegek (CPIC aktivitási pontszám 1,0-1,5) részt vehetnek a vizsgálatban, és csökkentett adagban kaphatnak 5-FU/kapecitabint a koordináló vizsgálóval és a szponzorral folytatott megbeszélést követően [https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/]
   21. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek, és megengedett.
   22. Korábban szerepel (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
   23. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
   24. Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése volt (ismert HIV1/HIV2 antitestek pozitívak).
   25. Ismert a kórtörténetében aktív Hepatitis B (a definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (a HCV RNS kimutatásaként határozzák meg) fertőzése.
   26. A résztvevő súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatnak minősül. Példák többek között, de nem kizárólagosan a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagyfelbontású számítógépes tomográfián (HRCT) szkennelés, korábbi allogén csontvelő/vérátültetés vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség vagy kábítószerrel való visszaélés, amely tiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
   27. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követő 6 hónapig.
   28. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.