化疗和 Pembrolizumab，随后是 Pembrolizumab 和 Olaparib 作为 Her-2 阴性胃/GEJ 腺癌的一线治疗

纳入标准：

1. 胃食管交界处（根据 Sievert 分类的 AEG I-III）或胃的转移性或不可切除、经组织学证实为 Her-2 阴性（通过认证测试进行局部评估）的腺癌。
2. 辅助/新辅助或围手术期化疗或放化疗必须在研究干预开始前至少 6 个月完成。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。
4. 口服摄入研究药物的能力。

5. 在签署知情同意书之日年满 18 岁且经组织学确诊为食管胃腺癌的男性/女性*参与者将被纳入本研究。

   • 没有数据表明特殊的性别分布。 因此，患者将不分性别地被纳入研究。
6. 男性参与者：男性参与者必须同意在治疗期间和最后一剂研究干预后至少 6 个月内采取避孕措施，并且在此期间不要捐献精子。

7. 女性参会者：未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一的女性参会者有资格参会：

   1. 不是育龄女性 (WOCBP) 或
   2. 同意在治疗期间和最后一剂研究干预后至少 6 个月内遵守避孕指导的 WOCBP。
8. 参与者为试验提供了书面知情同意书。
9. 根据 RECIST 1.1 患有可测量或可评估的疾病。 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。
10. 提供了存档的肿瘤组织样本。 FFPE 组织块优于载玻片。
11. 具有下表所定义的足够器官功能。 样本必须在研究干预开始前 14 天内收集：

血液学：

• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/µL
• 血小板 ≥ 100 000/µL
• 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L(a)

肾脏：

• 测量或计算的 (b) 肌酐清除率≥ 50 mL/min

肝脏：

• 对于总胆红素水平 > 1.5 × ULN 的参与者，总胆红素 ≤ 1.5 ×ULN 或直接胆红素 ≤ ULN
• AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 × ULN（肝转移参与者≤ 5 × ULN）

凝血

• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)
• 活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

ALT (SGPT)=丙氨酸转氨酶（血清谷丙转氨酶）； AST (SGOT) =天冬氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶）； GFR=肾小球滤过率； ULN=正常上限。

1. 必须满足标准，并且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖性并且没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注。

2. 应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl)。

   排除标准：

   1. 在研究干预开始前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
   2. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX 40、CD137）的药物的治疗). 以前接受过任何 PARP 抑制剂治疗，包括奥拉帕尼。
   3. 曾接受过针对转移性或局部晚期（不可切除）疾病的全身抗癌治疗。 允许先前的新辅助或辅助化疗（参见纳入标准 2）
   4. 由既往癌症治疗引起的持续临床相关毒性，CTCAE > 2 级。
   5. 在研究干预开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周的放疗）允许进行 1 周的清除。
   6. 参与者在首次研究干预前 28 天内接受过集落刺激因子（例如，粒细胞集落刺激因子 [G-CSF]、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 [GM CSF] 或重组促红细胞生成素）。
   7. 参与者无法吞咽口服药物或患有影响吸收的胃肠道疾病。
   8. 在开始研究干预后 2 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。
   9. 参与者目前正在接受强效（例如，伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）细胞色素 P450 (CYP)3A4 抑制剂，在研究期间不能停药。 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。 注意：当前的 CYP3A4 强/中度抑制剂列表可在以下网站找到：https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- 开发和药物相互作用表底物抑制剂和诱导剂

   10. 参与者目前正在接受强效（苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布丁、利福喷汀、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）CYP3A4 的诱导剂，在研究期间不能停药。 开始奥拉帕尼前所需的清除期对于苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 3 周。

       注意：当前的 CYP3A4 强/中度诱导剂列表可在以下网站找到：https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug- 开发和药物相互作用表底物抑制剂和诱导剂

   11. 伴随使用抑制 DPD 活性的药物（包括索利夫定、溴夫定），所需的清除期为研究干预开始前 4 周。
   12. 静息心电图显示不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTcF 延长 > 500 毫秒、电解质紊乱等），或患有先天性长 QT 综合征的患者。
   13. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。
   14. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在首次研究干预前 4 周内使用过研究设备。
   15. 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
   16. 在过去 2 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 不排除已接受潜在治愈性治疗的患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如乳腺癌、原位宫颈癌）的参与者。
   17. 参与者患有骨髓增生异常综合征 (MDS)/急性髓性白血病 (AML) 或具有提示 MDS/AML 的特征。
   18. 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 如果通过重复成像至少 4 周没有进展迹象（请注意，重复成像应在研究筛选期间进行）、临床稳定且至少 14 年不需要类固醇治疗，则先前已完全切除脑转移的参与者可以参加第一剂研究干预前几天。
   19. 对 FOLFOX 或基于 CAPOX 的化疗、奥拉帕尼、派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（≥ 3 级）。
   20. 已知的 DPD 缺陷。 DPD 活动减少的患者（CPIC 活动评分为 1.0-1.5） 可能会参与研究并在与协调研究者和发起人讨论后接受减少剂量的 5-FU/卡培他滨 [https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-fluoropyrimidines-and-dpyd/]
   21. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
   22. 有（非传染性）肺炎/间质性肺病史，需要类固醇或目前患有肺炎/间质性肺病。
   23. 有需要全身治疗的活动性感染。
   24. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（已知 HIV1/HIV2 抗体阳性）。
   25. 具有已知的活动性乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA）感染史。
   26. 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，参与者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的广泛间质性双侧肺病扫描、先前的同种异体骨髓/血液移植或禁止获得知情同意的任何精神疾病或药物滥用。
   27. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子，从筛选访视开始到最后一次研究干预后的 6 个月。
   28. 进行过同种异体组织/实体器官移植。