進行性悪性腫瘍患者における TSN084 の第 I 相試験。

包含基準:

• 18歳以上の男性または女性。
• 以下の 3 点が研究者によって評価され、研究に参加するのに適していると見なされます。 B.研究の投薬要件、および研究に関連するすべての手順と評価を遵守できる。 C. 潜在的に信頼性が低い、および/または非協力的であるとは見なされません。
• 以下に示す腫瘍タイプの要件を満たす: 第 Ia 相試験: 局所進行性、再発性、または転移性悪性腫瘍の組織学的または細胞学的診断であり、標準的な治療法が適用できないか、標準的な治療法が利用できない。 第 Ib 相試験: 局所進行、再発、または転移性悪性腫瘍の組織学的または細胞学的診断。 特定の駆動遺伝子を用いた特定の腫瘍タイプ/バスケットのデザインは、第 Ia 相試験の結果に基づいて、治験責任医師および治験依頼者によって決定されます。
• -生存期待値は12週間以上です。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータスは、フェーズ Ia で 0 から 1、フェーズ Ib で 0 から 2 です。 -第Ia相研究中に少なくとも1つの評価可能な病変を有し、RECIST V1.1に従って第Ib相研究中に少なくとも1つの測定可能な病変を有する進行性または転移性悪性腫瘍の被験者。

• -スクリーニング時に適切な臓器機能を有する患者（輸血を必要とせず、スクリーニング前の14日以内に造血刺激因子またはヒトアルブミンを使用しない）、具体的には次のように定義されます。

  1. 採血ルーチン: 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5×109/L;血小板数（PLT）≧100×109/L； -ヘモグロビン (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. 肝機能: 血清総ビリルビン (TBIL) ≤ 1.5 正常値の上限 (ULN)、および肝転移または確認されたギルバート症候群の患者の血清 TBIL≤ 3×ULN。 -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸トランスフェラーゼ（AST）は、肝転移のない被験者で≤2.5×ULN; -肝転移のある被験者のALTまたはAST≤5×ULN;
  3. 腎機能：Cockcroft-Gault式（Cockcroft DW 1976）を使用して計算した推定クレアチニンクリアランス（CLcr）≧60 mL/min;
  4. -凝固機能：活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）および国際正規化比（INR）≤1.5×ULN（または抗凝固療法の場合は目標範囲内）;
  5. 心臓機能: 心エコー検査 (ECHO) で、左心室駆出率 (LVEF) > 50% が示されます。
• -血清妊娠検査（出産の可能性のある女性の場合）試験治療の最初の投与前の3日以内に陰性。 出産の可能性のある男性および女性の患者は、効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 治験責任医師の意見では、生物学的に子供を持つ能力があり、性的に活発である場合、患者は出産の可能性があります。

除外基準:

• TSN084の最初の投与前21日以内に治験薬を受け取った;または治験薬またはその他の抗腫瘍薬を5半減期または21日未満のいずれか長い方で中止しました。
• 以前の抗腫瘍療法の急性毒性効果は、TSN084の初回投与前に、臨床的に有意なNCI-CTCAE V5.0グレード1以下の毒性またはベースラインまで回復していません。
• 安静時、12 誘導心電計 (ECG) 検査によって得られた平均補正 QT 間隔 (QTc、使用される Fridericia の補正式) は > 470 ms (3 回繰り返される) です。 完全な左脚ブロック、度 III、度 II、PR 間隔 >250 ミリ秒など、さまざまな臨床的に重大な不整脈、伝導、安静時 ECG 異常。 心不全、低カリウム血症、先天性 QT 延長症候群、直接の家族の QT 延長症候群の家族歴、40 歳前の原因不明の突然死など、QTc 延長または不整脈イベントのリスクを高めるさまざまな要因QT間隔を延長することが知られている薬。
• -B型肝炎ウイルス（HBV）DNAコピー数として定義される急性または慢性活動性B型肝炎を持っています ≥1×103コピー/ mLまたは≥ 200 IU / ml。
• -中央基準値の上限を超えるHCV-RNAレベルとして定義された急性または慢性活動性C型肝炎（HCV）を持っています。
• 活動性脳転移を有する患者は、中枢神経系（CNS）腫瘍転移がテント上または小脳に限定され、適切に治療され（手術または放射線療法）、少なくとも4週間X線写真の安定性が維持されている場合、登録が許可されます。症状をコントロールするためにコルチコステロイドを必要としません。

• 以下のような制御されていない併発疾患：

  1. -感染、菌血症、または重度の肺炎合併症による入院を含むがこれらに限定されない重度の感染症は、研究治療の開始前4週間以内に発生します。または、研究治療を開始する前の2週間以内に治療用経口または静脈内抗生物質を受け、予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の予防のため）を受けた患者。
  2. 症候性うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会グレード II-IV) または症候性または制御不良の不整脈;
  3. -他の悪性腫瘍（皮膚の非黒色腫基底細胞癌または扁平上皮癌、乳房/子宮頸部上皮内癌、表在性膀胱癌を除く根治的治療を受け、疾患再発の証拠がない） TSN084治療開始前の5年以内;
  4. -形態学、免疫タイピング、分子検出、または染色体核型に基づく急性前骨髄球性白血病（急性骨髄性白血病患者の場合）の疑いまたは確認;
  5. 癌性髄膜炎、脊髄圧迫などの現在の被験者;
  6. コントロール不良の高血圧の病歴;
  7. 症候性の内因性肺疾患;
  8. -心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管発作、または一過性脳虚血発作を含む動脈血栓塞栓イベントが、登録前の6か月以内に発生しました。
  9. 静脈内栄養補給の必要性など、重大な栄養失調。 栄養失調の是正後、治験薬の初回投与前に 4 週間以上安定していた者を含めることができた。
  10. 周囲の重要な臓器または血管（縦隔大血管、上大静脈、気管、食道など）への腫瘍浸潤、または食道気管瘻または食道胸膜瘻のリスクがある;
  11. 食道内または気管ステント留置後。
  12. 研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを増大させる可能性がある、または研究結果の解釈を妨げ、研究者の判断で被験者を研究参加の対象外にする可能性がある、その他の急性または慢性疾患または検査異常。
  13. -研究登録の6か月前に胃腸穿孔および/または瘻孔の病歴があります;
  14. 胸水、腹水、心嚢液など、繰り返しのドレナージを必要とする制御されていないサード スペース胸水 (ドレナージを必要としない患者、または 3 日間のドレナージ停止後も胸水の有意な増加がない患者を含めることができます)。
• -研究中に他の抗腫瘍療法を受けることが期待されています（緩和放射線療法は許可されています）。
• TSN084またはその成分に対するアレルギー。
• 活動性の胃腸疾患またはその他の疾患、または薬物の吸収、代謝、または排泄に重大な影響を与える可能性のある外科的切除などのその他の要因がある。 これには、吸収不良症候群、炎症性腸疾患、部分的または完全な腸閉塞、胃または小腸の切除が含まれますが、これらに限定されません。
• -中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺疾患（ILD）の病歴、薬物誘発性ILD、急性または慢性感染性肺炎、肺移植などの重度の肺疾患または病歴がある。
• CYP3A 薬の強力な誘導剤または阻害剤の使用。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• 嚥下障害。
• 別の介入臨床研究、観察（非介入）臨床研究、または介入研究のフォローアップ段階に関与している。
• -同種臓器移植および同種造血幹細胞移植の既知の病歴。
• -治験薬の最初の投与前4週間以内に主要な外科的処置（開頭術、開胸術、開腹術、治験責任医師が定義した血管インターベンション）を受けた、または治癒していない傷、潰瘍、または骨折がありました。 注: 緩和ケアの目的で、孤立した病変の局所外科的治療は許容されます。
• HIV感染患者（HIV 1/2抗体陽性）。
• 既知の活動性梅毒感染症、または活動性結核。
• 継続的な治療を受けている明確な精神障害の病歴があります。
• 薬物乱用または薬物使用の履歴。
• 治験責任医師は、治験の結果に影響を及ぼし、治験プロセス全体への被験者の参加を妨げる可能性のある他の要因が被験者にある可能性があると考えています。これには、以前または現在の身体的状態、異常な治療または臨床検査、および被験者の遵守への不本意が含まれます。研究のすべての手順、制限、および要件。