Фаза I исследования TSN084 у пациентов с запущенными злокачественными опухолями.

Критерии включения:

• Мужчины или женщины ≥18 лет.
• Следующие три пункта оцениваются исследователем и считаются подходящими для участия в исследовании: A. Субъект полностью понимает требования исследования и добровольно подписывает письменное информированное согласие; B. Быть в состоянии соблюдать требования к лекарственным препаратам исследования, а также все связанные с исследованием процедуры и оценки; С. Не считается потенциально ненадежным и/или отказывающимся от сотрудничества.
• Соответствие требованиям для типов опухолей, указанных ниже: Исследование фазы Ia: гистологический или цитологический диагноз местнораспространенных, рецидивирующих или метастатических злокачественных новообразований, не поддающихся стандартной терапии или для которых стандартная терапия недоступна. Исследование фазы Ib: гистологический или цитологический диагноз местнораспространенных, рецидивирующих или метастатических злокачественных новообразований, не поддающихся стандартной терапии или для которых стандартная терапия недоступна. Конкретные типы опухолей/конструкция корзины с конкретным управляемым геном(ами) будут определены главным исследователем и спонсором на основании результатов исследования фазы Ia.
• Ожидаемая выживаемость составляет ≥ 12 недель.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 для фазы Ia и от 0 до 2 для фазы Ib. Субъекты с запущенными или метастатическими злокачественными новообразованиями, у которых было по крайней мере одно оцениваемое поражение во время исследования фазы Ia и по крайней мере одно измеримое поражение во время исследования фазы Ib в соответствии с RECIST V1.1.

• Пациенты с адекватной функцией органов на момент скрининга (не требующие переливания крови, без использования гемопоэтического стимулирующего фактора или человеческого альбумина в течение 14 дней до скрининга), конкретно определяемые как:

  1. Общий анализ крови: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×109/л; Количество тромбоцитов (PLT) ≥100×109/л; Гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л;
  2. Функция печени: общий билирубин в сыворотке (TBIL) ≤ 1,5 Верхний предел нормального значения (ULN) и TBIL в сыворотке ≤ 3 × ULN у пациентов с метастазами в печень или подтвержденным синдромом Жильбера. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и Аспартаттрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН у субъектов без метастазов в печень; АЛТ или АСТ ≤ 5×ВГН у субъектов с метастазами в печень;
  3. Функция почек: расчетный клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft DW 1976);
  4. Коагуляционная функция: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН (или в пределах целевого диапазона при антикоагулянтной терапии);
  5. Сердечная функция: Эхокардиография (ЭХО) показывает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ)> 50%.
• Сывороточный тест на беременность (для женщин детородного возраста) отрицательный в течение 3 дней до первого приема исследуемого препарата. Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции с момента первого отрицательного теста на беременность при скрининге, на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациент детородный, если, по мнению исследователя, он биологически способен иметь детей и ведет половую жизнь.

Критерий исключения:

• Получал какие-либо исследуемые агенты в течение 21 дня до первого введения TSN084; или прекратили прием любых исследуемых агентов или других противоопухолевых препаратов менее чем на 5 периодов полувыведения или на 21 день, в зависимости от того, что дольше;
• Острые токсические эффекты предшествующей противоопухолевой терапии не восстановились до клинически значимой токсичности ≤1 степени NCI-CTCAE V5.0 или исходного уровня до первого введения TSN084.
• В покое средний скорректированный интервал QT (QTc, использовалась поправочная формула Фридериции), полученный с помощью электрокардиографии (ЭКГ) в 12 отведениях, составляет > 470 мс (повторяется 3 раза). Различные клинически значимые аритмии, нарушения проводимости и ЭКГ в покое, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, степень III, степень II, интервал PR > 250 мс. Различные факторы, которые могут увеличить риск удлинения интервала QT или аритмии, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлинения интервала QT, семейный анамнез синдрома удлинения интервала QT у прямого члена семьи или внезапная необъяснимая смерть в возрасте до 40 лет, а также использование любых препараты, удлиняющие интервал QT.
• Имеет острый или хронический активный гепатит В, определяемый как число копий ДНК вируса гепатита В (ВГВ) ≥1×103 копий/мл или ≥ 200 МЕ/мл.
• Имеет острый или хронический активный гепатит С (ВГС), определяемый как уровень РНК ВГС выше верхнего предела центрального контрольного значения.
• Пациенты с активными метастазами в головной мозг будут допущены к участию, если их метастазы опухоли в центральную нервную систему (ЦНС) ограничены супратенториальным отделом или мозжечком, они получали адекватное лечение (хирургическое или лучевое лечение), сохраняли рентгенографическую стабильность в течение не менее 4 недель и не требуют кортикостероидов для контроля симптомов.

• Сопутствующие заболевания, которые не контролируются, такие как:

  1. Тяжелая инфекция, включая, помимо прочего, госпитализацию в связи с инфекцией, бактериемией или тяжелыми осложнениями пневмонии, возникает в течение 4 недель до начала исследуемого лечения; Или пациенты, которые получали терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение двух недель до начала исследуемого лечения и которые получали профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких);
  2. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (классы II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или симптоматические или плохо контролируемые аритмии;
  3. Другие злокачественные новообразования (кроме немеланомной базально-клеточной карциномы или плоскоклеточной карциномы кожи, рака молочной железы/шейки матки in situ, поверхностной карциномы мочевого пузыря, которые прошли радикальное лечение и не имеют признаков рецидива заболевания) в течение 5 лет до начала лечения TSN084 ;
  4. Подозрение или подтверждение острого промиелоцитарного лейкоза (для пациентов с острым миелоидным лейкозом) на основании морфологии, иммунотипирования, молекулярного обнаружения или хромосомного кариотипа;
  5. Текущие субъекты с раковым менингитом, компрессией спинного мозга и т. д.;
  6. История плохо контролируемой артериальной гипертензии;
  7. Симптоматическое эндогенное заболевание легких;
  8. Любое артериальное тромбоэмболическое событие, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку, возникшее в течение 6 месяцев до включения в исследование;
  9. Значительное недоедание, такое как необходимость внутривенного введения питательных веществ. Могут быть включены те, кто был стабилен в течение более 4 недель после коррекции недоедания до лечения первой дозой исследуемого продукта.
  10. Прорастание опухолью окружающих важных органов или кровеносных сосудов (таких как крупные сосуды средостения, верхняя полая вена, трахея, пищевод и т. д.) или риск образования пищеводно-трахеального свища или пищеводно-плеврального свища;
  11. После эндоэзофагеальной или трахеальной имплантации стента;
  12. Другие острые или хронические заболевания или отклонения в лабораторных показателях, которые могут увеличить риски, связанные с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или повлиять на интерпретацию результатов исследования и, по мнению исследователя, сделать субъектов неприемлемыми для участия в исследовании;
  13. Имеет в анамнезе желудочно-кишечные перфорации и/или свищи за 6 месяцев до включения в исследование;
  14. Неконтролируемый выпот в третье пространство, требующий повторного дренирования, такой как плевральный выпот, асцит, перикардиальный выпот и т. д. (могут быть включены пациенты, которым не требуется дренирующий выпот или у которых нет значительного увеличения выпота после 3 дней прекращения дренирования).
• Ожидается получение другой противоопухолевой терапии во время исследования (разрешена паллиативная лучевая терапия).
• Аллергия на TSN084 или его компоненты.
• Имеет активное желудочно-кишечное заболевание или другое заболевание или другие факторы, такие как хирургическая резекция, которые могут значительно повлиять на всасывание, метаболизм или выведение лекарственного средства. Это включает, но не ограничивается следующими состояниями: синдром мальабсорбции, воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость, резекция желудка или тонкой кишки.
• Имеет тяжелое заболевание легких или анамнез, например, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) средней или тяжелой степени, интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированное ИЗЛ, острую или хроническую инфекционную пневмонию, трансплантацию легких и т. д.
• Применение сильных индукторов или ингибиторов CYP3A.
• Беременные или кормящие женщины.
• Дисфагия.
• Участие в другом интервенционном клиническом исследовании, или в обсервационном (неинтервенционном) клиническом исследовании, или в последующей фазе интервенционного исследования.
• Известная история аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
• Имели обширную хирургическую операцию (трепанация черепа, торакотомия, лапаротомия, сосудистое вмешательство, как определено исследователем) в течение 4 недель до первого введения исследуемого продукта или имели незаживающую рану, язву или перелом. Примечание. В целях паллиативной помощи допустимо местное хирургическое лечение изолированных поражений.
• ВИЧ-инфицированные пациенты (положительные антитела к ВИЧ 1/2).
• Известный активный сифилис или активный туберкулез.
• Имеет четкую историю психических расстройств с продолжающимся лечением.
• История злоупотребления наркотиками или употребления наркотиков.
• Исследователь полагает, что у субъекта могут быть другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследования и помешать участию субъекта во всем процессе исследования, включая предыдущие или существующие физические состояния, ненормальное лечение или лабораторные анализы, а также нежелание субъекта соблюдать все процедуры, ограничения и требования исследования.