Vaiheen I TSN084-tutkimus potilailla, joilla on edennyt pahanlaatuinen kasvain.

Sisällyttämiskriteerit:

• Miehet tai naiset ≥18-vuotiaat.
• Tutkija arvioi seuraavat kolme pistettä, ja ne katsotaan sopiviksi osallistua tutkimukseen: A. Tutkittava ymmärtää täysin tutkimuksen vaatimukset ja allekirjoittaa vapaaehtoisesti kirjallisen tietoisen suostumuksen; B. Pystyy noudattamaan tutkimuksen lääkitysvaatimuksia ja kaikkia tutkimukseen liittyviä menettelyjä ja arviointeja; C. Ei pidetä mahdollisesti epäluotettavana ja/tai yhteistyöhaluisena.
• Täyttää alla olevien kasvaintyyppien vaatimukset: Vaihe Ia -tutkimus: Histologinen tai sytologinen diagnoosi paikallisesti edenneistä, uusiutuneista tai metastaattisista pahanlaatuisista kasvaimista, joita ei voida soveltaa tavanomaiseen hoitoon tai joille ei ole saatavilla standardihoitoa. Vaiheen Ib tutkimus: Histologinen tai sytologinen diagnoosi paikallisesti edenneistä, uusiutuneista tai metastaattisista pahanlaatuisista kasvaimista, joita ei voida soveltaa tavanomaiseen hoitoon tai joille ei ole saatavilla standardihoitoa. Päätutkija ja sponsori määrittävät faasi Ia -tutkimuksen tuloksen perusteella spesifiset kasvaintyypit/korimallit, joissa on tietty(t) ohjattu geeni(t).
• Eloonjäämisodotukset ovat ≥ 12 viikkoa.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1 vaiheelle Ia ja 0–2 vaiheelle Ib. Koehenkilöt, joilla oli pitkälle edennyt tai metastaattinen pahanlaatuinen kasvain ja joilla oli vähintään yksi arvioitava leesio vaiheen Ia tutkimuksen aikana ja vähintään yksi mitattavissa oleva leesio vaiheen Ib tutkimuksen aikana RECIST V1.1:n mukaisesti.

• Potilaat, joilla on riittävä elintoiminto seulonnan aikana (jotka eivät vaadi verensiirtoa, hematopoieettista stimuloivaa tekijää tai ihmisen albumiinia ei käytetä 14 vuorokauden aikana ennen seulontaa), jotka määritellään erityisesti seuraavasti:

  1. Verirutiini: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; Verihiutalemäärä (PLT) ≥100×109/L; Hemoglobiini (HGB) ≥ 90 g/l;
  2. Maksan toiminta: Seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 normaaliarvon yläraja (ULN) ja seerumin TBIL ≤ 3 × ULN potilailla, joilla on maksaetäpesäkkeitä tai vahvistettu Gilbertin oireyhtymä. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattitransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN koehenkilöillä, joilla ei ole maksametastaaseja; ALT tai AST ≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja;
  3. Munuaisten toiminta: arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CLcr) ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft DW 1976) laskettuna;
  4. Koagulaatiotoiminto: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN (tai tavoitealueella, jos antikoagulaatiohoitoa saa);
  5. Sydämen toiminta: Ekokardiografia (ECHO) osoittaa vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) > 50 %.
• Seerumin raskaustesti (hedelmällisessä iässä oleville naisille) negatiivinen 3 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta. Hedelmällisessä iässä olevien mies- ja naispotilaiden tulee sopia käyttävänsä tehokkaita ehkäisymenetelmiä ensimmäisestä negatiivisesta raskaustestistä lähtien seulonnassa, koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Potilas on hedelmällisessä iässä, jos hän on tutkijan näkemyksen mukaan biologisesti kykenevä saamaan lapsia ja on seksuaalisesti aktiivinen.

Poissulkemiskriteerit:

• on saanut tutkittavia aineita 21 päivän sisällä ennen TSN084:n ensimmäistä antoa; tai ovat lopettaneet minkään tutkittavan aineen tai muiden kasvainlääkkeiden käytön alle 5 puoliintumisajaksi tai 21 päiväksi sen mukaan, kumpi on pidempi;
• Aiemman kasvainten vastaisen hoidon akuutit toksiset vaikutukset eivät ole palautuneet kliinisesti merkitseväksi NCI-CTCAE V5.0 -asteiseksi ≤1 toksiseksi tai lähtötasoksi ennen TSN084:n ensimmäistä antoa.
• Lepotilassa 12-kytkentäisellä elektrokardiografitutkimuksella (EKG) saatu keskimääräinen korjattu QT-aika (QTc, käytetty Friderician korjauskaava) on > 470 ms (toistetaan 3 kertaa). Erilaisia ​​kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä, johtumis- ja lepo-EKG:n poikkeavuuksia, kuten täydellinen vasemman nipun haarakatkos, aste III, aste II, PR-väli >250 ms. Erilaiset tekijät, jotka voivat lisätä pidentyneen QTc-ajan tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt pitkä QT-oireyhtymä suorassa perheenjäsenessä tai äkillinen selittämätön kuolema ennen 40 vuoden ikää ja minkä tahansa lääkkeen käyttö lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa.
• Hänellä on akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B, joka määritellään hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA:n kopiomääräksi ≥1 × 103 kopiota/ml tai ≥ 200 IU/ml.
• Hänellä on akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti C (HCV), joka määritellään HCV-RNA-tasoksi, joka on suurempi kuin keskusviitearvon yläraja.
• Potilaat, joilla on aktiivisia aivoetäpesäkkeitä, voivat ilmoittautua, jos heidän keskushermoston (CNS) kasvaimen etäpesäkkeet rajoittuvat supratentoriaaliseen tai pikkuaivoon, niitä on hoidettu riittävästi (leikkaus tai sädehoito), radiografinen stabiilisuus on säilynyt vähintään 4 viikon ajan ja ei vaadi kortikosteroideja oireiden hallitsemiseksi.

• Samanaikaiset sairaudet, joita ei ole saatu hallintaan, kuten:

  1. Vakava infektio, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vakavien keuhkokuumekomplikaatioiden vuoksi, ilmenee 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; Tai potilaat, jotka saivat terapeuttisia oraalisia tai suonensisäisiä antibiootteja kahden viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista ja jotka saivat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ehkäisyyn);
  2. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin asteet II-IV) tai oireenmukaiset tai huonosti hallitut rytmihäiriöt;
  3. Muut pahanlaatuiset kasvaimet (muut kuin ei-melanooman tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, rinta-/kohdunkaulan syöpä in situ, pinnallinen virtsarakon syöpä, jotka ovat saaneet radikaalia hoitoa ja joilla ei ole merkkejä taudin uusiutumisesta) 5 vuoden sisällä ennen TSN084-hoidon aloittamista ;
  4. Akuutin promyelosyyttisen leukemian epäily tai vahvistus (potilaille, joilla on akuutti myelooinen leukemia), joka perustuu morfologiaan, immuunityypitykseen, molekyylien havaitsemiseen tai kromosomien karyotyyppiin;
  5. Ajankohtaiset aiheet, joilla on syöpämäinen aivokalvontulehdus, selkäytimen kompressio jne.;
  6. Aiempi huonosti hallittu verenpainetauti;
  7. Oireinen endogeeninen keuhkosairaus;
  8. Kaikki valtimotromboemboliset tapahtumat, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverisuonihäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, esiintyivät 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista;
  9. Merkittävä aliravitsemus, kuten suonensisäisen ravintolisän tarve. Ne, jotka olivat stabiileja yli 4 viikkoa aliravitsemuksen korjaamisen jälkeen ennen ensimmäisen tutkimustuotteen annoksen hoitoa, voitiin ottaa mukaan.
  10. Kasvaimen tunkeutuminen ympäröiviin tärkeisiin elimiin tai verisuoniin (kuten välikarsinan suuret verisuonet, yläonttolaskimo, henkitorvi, ruokatorvi jne.) tai esophagotrakeaalisen fistulan tai esophagopleuraal fistulan riski;
  11. Endoesofageaalisen tai henkitorven stentin implantoinnin jälkeen;
  12. Muut akuutit tai krooniset sairaudet tai laboratoriotestien poikkeavuudet, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyviä riskejä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan harkinnan mukaan tehdä koehenkilöistä tutkimukseen osallistumisen kelpaamattomia;
  13. hänellä on ollut maha-suolikanavan perforaatio ja/tai fisteli 6 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista;
  14. Hallitsematon kolmannen tilan effuusio, joka vaatii toistuvaa vedenpoistoa, kuten keuhkopussin effuusio, askites, sydänpussin effuusio jne. (Potilaat, jotka eivät tarvitse drenaatioeffuusiota tai joilla ei ole merkittävää effuusiota 3 päivän vedenpoiston lopettamisen jälkeen, voidaan ottaa mukaan).
• Odotetaan saavan muita kasvaimia estäviä hoitoja tutkimuksen aikana (palliatiivinen sädehoito on sallittu).
• Allerginen TSN084:lle tai sen komponenteille.
• Hänellä on aktiivinen maha-suolikanavan sairaus tai muu sairaus tai muita tekijöitä, kuten kirurginen resektio, jotka voivat vaikuttaa merkittävästi lääkkeen imeytymiseen, aineenvaihduntaan tai erittymiseen. Tämä sisältää, mutta ei rajoittuen, seuraavat tilat: imeytymishäiriö, tulehduksellinen suolistosairaus, osittainen tai täydellinen suolitukos, mahalaukun tai ohutsuolen resektio.
• Hänellä on ollut vaikea keuhkosairaus tai anamneesi, kuten keskivaikea tai vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), lääkkeiden aiheuttama ILD, akuutti tai krooninen tarttuva keuhkokuume, keuhkonsiirto jne.
• Voimakkaiden CYP3A-lääkkeiden indusoijien tai estäjien käyttö.
• Raskaana oleville tai imettäville naisille.
• Dysfagia.
• Mukana toisessa kliinisessä interventiotutkimuksessa tai havainnoivassa (ei-interventiotutkimuksessa) tai interventiotutkimuksen seurantavaiheessa.
• Tunnettu allogeenisen elinsiirron ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia.
• Hänellä oli suuri kirurginen toimenpide (kraniotomia, torakotomia, laparotomia, verisuonitauti, tutkijan määrittelemällä tavalla) 4 viikon sisällä ennen tutkimustuotteen ensimmäistä antoa, tai hänellä oli parantumaton haava, haavauma tai murtuma. Huomautus: Palliatiivisen hoidon tarkoituksiin yksittäisten leesioiden paikallinen kirurginen hoito on hyväksyttävää.
• HIV-tartunnan saaneet potilaat (HIV 1/2 vasta-ainepositiivinen).
• Tunnettu aktiivinen kuppatulehdus tai aktiivinen tuberkuloosi.
• Hänellä on selkeä mielenterveyden häiriöhistoria jatkuvan hoidon aikana.
• Huumeiden väärinkäytön tai huumeiden käytön historia.
• Tutkija uskoo, että koehenkilöllä voi olla muita tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin ja häiritä koehenkilön osallistumista koko tutkimusprosessiin, mukaan lukien aiemmat tai olemassa olevat fyysiset tilat, poikkeava hoito- tai laboratoriokokeet sekä tutkittavan haluttomuus noudattaa kaikki tutkimuksen menettelyt, rajoitukset ja vaatimukset.