Fase I undersøgelse af TSN084 hos patienter med avancerede maligne tumorer.

Inklusionskriterier:

• Mænd eller kvinder ≥18 år.
• Følgende tre punkter vurderes af investigator og anses for egnede til at deltage i undersøgelsen: A. Forsøgspersonen forstår fuldt ud kravene til undersøgelsen og underskriver frivilligt det skriftlige informerede samtykke; B. Være i stand til at overholde undersøgelsens medicinkrav og alle undersøgelsesrelaterede procedurer og evalueringer; C. Anses ikke som potentielt upålidelig og/eller usamarbejdsvillig.
• Opfyldelse af kravene til tumortyper vist nedenfor: Fase Ia-studie: Histologisk eller cytologisk diagnose af lokalt fremskredne, recidiverende eller metastatiske maligniteter, der ikke er modtagelige for standardterapi, eller for hvilke der ikke er tilgængelig standardterapi. Fase Ib-studie: Histologisk eller cytologisk diagnose af de lokalt fremskredne, recidiverende eller metastatiske maligniteter, der ikke er modtagelige for standardbehandling, eller for hvilke der ikke er tilgængelig standardterapi. De specifikke tumortyper/kurvdesign med specifikke drevne gen(er) vil blive bestemt af den primære investigator og sponsoren baseret på fase Ia-studieresultatet.
• Forventninger til overlevelse er ≥ 12 uger.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 1 for fase Ia, mens 0 til 2 for fase Ib. Forsøgspersoner med fremskredne eller metastatiske maligniteter, som havde mindst én evaluerbar læsion under fase Ia-studiet, mens mindst én målbar læsion under fase Ib-studiet ifølge RECIST V1.1.

• Patienter med tilstrækkelig organfunktion på screeningstidspunktet (der ikke kræver blodtransfusion, ingen brug af hæmatopoietisk stimulerende faktor eller humant albumin inden for 14 dage før screening), specifikt defineret som:

  1. Blodrutine: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L; Blodpladetal (PLT) ≥100×109/L; Hæmoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Leverfunktion: Serum Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 Øvre grænse for normal værdi (ULN), og serum TBIL ≤ 3×ULN hos patienter med levermetastaser eller bekræftet Gilbert syndrom. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransferase (AST) ≤ 2,5×ULN hos personer uden levermetastaser; ALT eller AST≤ 5×ULN hos personer med levermetastaser;
  3. Nyrefunktion: estimeret kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault formel (Cockcroft DW 1976);
  4. Koagulationsfunktion: Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5×ULN (eller inden for målområdet, hvis du er i antikoaguleringsterapi);
  5. Hjertefunktion: Ekkokardiografi (ECHO) viser venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 50%.
• Serumgraviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder) negativ inden for 3 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for den første negative graviditetstest ved screeningen, gennem hele undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. En patient er i den fødedygtige alder, hvis han/hun efter undersøgerens opfattelse er biologisk i stand til at få børn og er seksuelt aktiv.

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget forsøgsmidler inden for 21 dage før den første administration af TSN084; eller har stoppet ethvert forsøgsmiddel eller andre antitumorlægemidler i mindre end 5 halveringstider eller 21 dage, alt efter hvad der er længst;
• Akutte toksiske virkninger af tidligere antitumorbehandling er ikke genvundet til klinisk signifikant NCI-CTCAE V5.0 grad ≤1 toksicitet eller baseline før den første administration af TSN084.
• I hvile er det gennemsnitlige korrigerede QT-interval (QTc, Fridericias korrektionsformel) opnået ved 12-aflednings elektrokardiograf (EKG) undersøgelse > 470 ms (gentaget 3 gange). En række klinisk signifikante arytmier, lednings- og hvile-EKG-abnormiteter, såsom komplet venstre grenblok, grad III, grad II, PR-interval >250 ms. Forskellige faktorer, der kan øge risikoen for forlængede QTc- eller arytmihændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, en familiehistorie med langt QT-syndrom hos et direkte familiemedlem eller pludselig uforklarlig død før 40 års alderen og brug af evt. medicin, der vides at forlænge QT-intervaller.
• Har en akut eller kronisk aktiv hepatitis B defineret som hepatitis B-virus (HBV) DNA-kopital ≥1×103 kopier/ml eller ≥ 200 IE/ml.
• Har akut eller kronisk aktiv hepatitis C (HCV) defineret som HCV-RNA niveau større end den øvre grænse for den centrale referenceværdi.
• Patienter med aktive hjernemetastaser vil få lov til at tilmelde sig, hvis deres tumormetastaser i centralnervesystemet (CNS) er begrænset til supratentorial eller lillehjernen, er blevet tilstrækkeligt behandlet (kirurgi eller strålebehandling), har opretholdt radiografisk stabilitet i mindst 4 uger og gør kræver ikke kortikosteroider for at kontrollere symptomerne.

• Samtidige sygdomme, der ikke er blevet kontrolleret, såsom:

  1. Alvorlig infektion, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse på grund af infektion, bakteriæmi eller alvorlige lungebetændelseskomplikationer, forekommer inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; Eller patienter, der modtog terapeutiske orale eller intravenøse antibiotika inden for to uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, og som modtog profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom);
  2. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Grade II-IV) eller symptomatiske eller dårligt kontrollerede arytmier;
  3. Andre maligniteter (bortset fra non-melanom basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom i huden, bryst-/cervikal carcinom in situ, overfladisk blærecarcinom, der har modtaget radikal behandling og ingen tegn på sygdomsgentagelse) inden for 5 år før påbegyndelse af TSN084-behandling ;
  4. Mistanke eller bekræftelse af akut promyelocytisk leukæmi (for patienter med akut myeloid leukæmi) baseret på morfologi, immuntypning, molekylær detektion eller kromosomkaryotype;
  5. Aktuelle personer med kræftmeningitis, rygmarvskompression osv.;
  6. En historie med dårligt kontrolleret hypertension;
  7. Symptomatisk endogen lungesygdom;
  8. Enhver arteriel tromboembolisk hændelse, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald, forekom inden for 6 måneder før indskrivning;
  9. Betydelig underernæring, såsom behovet for intravenøst ​​tilskud af næringsstoffer. De, der var stabile i mere end 4 uger efter korrektion af underernæring før behandling af første dosis af forsøgsproduktet kunne inkluderes.
  10. Tumorinvasion af omgivende vigtige organer eller blodkar (såsom store mediastinale kar, superior vena cava, luftrør, esophagus osv.), eller med risiko for esophagotracheal fistel eller esophagopleural fistel;
  11. Efter endoesophageal eller tracheal stentimplantation;
  12. Andre akutte eller kroniske sygdomme eller abnormiteter i laboratorieprøver, der kan øge risiciene forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter, eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigatorens vurdering, gøre forsøgspersoner uegnede til undersøgelsesdeltagelse;
  13. Har en historie med gastrointestinal perforation og/eller fistel 6 måneder før studietilmeldingen;
  14. Ukontrolleret tredje rum effusion, der kræver gentagen dræning, såsom pleural effusion, ascites, perikardiel effusion, etc. (Patienter, der ikke har behov for dræneffusion eller ikke har nogen signifikant stigning i effusion efter 3 dages ophør af dræning kan inkluderes).
• Forventes at modtage andre antitumorbehandlinger i løbet af undersøgelsen (palliativ strålebehandling er tilladt).
• Allergisk over for TSN084 eller dets komponenter.
• Har aktiv gastrointestinal sygdom eller anden sygdom eller andre faktorer såsom kirurgisk resektion, der kan påvirke lægemiddelabsorption, metabolisme eller udskillelse væsentligt. Dette omfatter, men ikke begrænset til, følgende tilstande: malabsorptionssyndrom, inflammatorisk tarmsygdom, delvis eller fuldstændig intestinal obstruktion, mave- eller tyndtarmsresektion.
• Har alvorlig lungesygdom eller historie, såsom moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), historie med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, akut eller kronisk infektiøs lungebetændelse, lungetransplantation osv.
• Brug af stærke inducere eller hæmmere af CYP3A-lægemidler.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Dysfagi.
• At være involveret i et andet interventionelt klinisk studie eller i et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsfasen af ​​et interventionsstudie.
• Kendt historie med allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Havde en større kirurgisk procedure (kraniotomi, torakotomi, laparotomi, vaskulær intervention, som defineret af investigator) inden for 4 uger før den første administration af forsøgsproduktet, eller havde et uhelet sår, ulcus eller fraktur. Bemærk: Til palliativ behandling er lokal kirurgisk behandling af isolerede læsioner acceptabel.
• HIV-inficerede patienter (HIV 1/2 antistof positive).
• Kendt aktiv syfilisinfektion eller aktiv tuberkulose.
• Har en klar historie med psykisk lidelse med igangværende behandling.
• En historie med stofmisbrug eller stofbrug.
• Efterforskeren mener, at forsøgspersonen kan have andre faktorer, som kan påvirke undersøgelsens resultater og forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsesforløbet, herunder tidligere eller eksisterende fysiske forhold, unormal behandling eller laboratorieundersøgelser, og forsøgspersonens manglende vilje til at overholde alle procedurer, begrænsninger og krav til undersøgelsen.