Estudo de Fase I de TSN084 em Pacientes com Tumores Malignos Avançados.

Critério de inclusão:

• Homens ou mulheres ≥18 anos.
• Os três pontos a seguir são avaliados pelo investigador e considerados adequados para participar do estudo: A. O sujeito compreende plenamente os requisitos do estudo e assina voluntariamente o consentimento informado por escrito; B. Ser capaz de cumprir os requisitos de medicação do estudo e todos os procedimentos e avaliações relacionados ao estudo; C. Não considerado potencialmente não confiável e/ou não cooperativo.
• Atendendo aos requisitos dos tipos de tumor mostrados abaixo: Estudo de Fase Ia: Diagnóstico histológico ou citológico de malignidades localmente avançadas, reincidentes ou metastáticas, não passíveis de terapia padrão ou para as quais nenhuma terapia padrão está disponível. Estudo de Fase Ib: Diagnóstico histológico ou citológico de malignidades localmente avançadas, recidivantes ou metastáticas não passíveis de terapia padrão ou para as quais nenhuma terapia padrão está disponível. Os tipos específicos de tumor/projeto de cesta com gene(s) acionado(s) específico(s) serão determinados pelo investigador principal e pelo patrocinador com base no resultado do estudo de Fase Ia.
• As expectativas de sobrevida são ≥ 12 semanas.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1 para a Fase Ia, enquanto 0 a 2 para a Fase Ib. Indivíduos com malignidades avançadas ou metastáticas que tiveram pelo menos uma lesão avaliável durante o estudo de fase Ia, enquanto pelo menos uma lesão mensurável durante o estudo de fase Ib de acordo com RECIST V1.1.

• Pacientes com função orgânica adequada no momento da triagem (sem necessidade de transfusão de sangue, sem uso de fator estimulador hematopoiético ou albumina humana dentro de 14 dias antes da triagem), especificamente definidos como:

  1. Rotina de sangue: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥100×109/L; Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Função hepática: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 limite superior do valor normal (LSN) e TBIL sérica ≤ 3 × LSN em pacientes com metástase hepática ou síndrome de Gilbert confirmada. Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato transferase (AST) ≤ 2,5 × LSN em indivíduos sem metástase hepática; ALT ou AST≤ 5×LSN em indivíduos com metástase hepática;
  3. Função renal: depuração de creatinina estimada (CLcr) ≥ 60 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft DW 1976);
  4. Função de coagulação: Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) e razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN (ou dentro do intervalo alvo se estiver em terapia de anticoagulação);
  5. Função cardíaca: O ecocardiograma (ECO) mostra fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50%.
• Teste de gravidez sérico (para mulheres com potencial para engravidar) negativo dentro de 3 dias antes da primeira dosagem do tratamento do estudo. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos eficazes de contracepção desde o primeiro teste de gravidez negativo na triagem, durante todo o estudo e por 6 meses após a última dose do produto sob investigação. Um paciente tem potencial para engravidar se, na opinião do investigador, ele/ela é biologicamente capaz de ter filhos e é sexualmente ativo.

Critério de exclusão:

• Recebeu quaisquer agentes de investigação dentro de 21 dias antes da primeira administração de TSN084; ou interrompeu quaisquer agentes em investigação ou outros medicamentos antitumorais por menos de 5 meias-vidas ou 21 dias, o que for mais longo;
• Os efeitos tóxicos agudos da terapia antitumoral anterior não se recuperaram para toxicidade clinicamente significativa NCI-CTCAE V5.0 grau ≤1 ou linha de base antes da primeira administração de TSN084.
• Em repouso, a média do intervalo QT corrigido (QTc, fórmula de correção de Fridericia usada) obtida pelo exame eletrocardiográfico (ECG) de 12 derivações é > 470 ms (repetido 3 vezes). Uma variedade de arritmias clinicamente significativas, condução e anormalidades do ECG em repouso, como bloqueio completo do ramo esquerdo, grau III, grau II, intervalo PR >250 ms. Vários fatores que podem aumentar o risco de QTc prolongado ou eventos de arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo em um familiar direto ou morte súbita inexplicada antes dos 40 anos e uso de qualquer medicamentos conhecidos por prolongar os intervalos QT.
• Tem hepatite B ativa aguda ou crônica definida como número de cópias de DNA do vírus da hepatite B (HBV) ≥1×103 cópias/mL ou ≥ 200 UI/ml.
• Tem hepatite C ativa aguda ou crônica (HCV) definida como nível de HCV-RNA maior que o limite superior do valor de referência central.
• Pacientes com metástases cerebrais ativas poderão se inscrever se suas metástases de tumor do sistema nervoso central (SNC) estiverem confinadas ao supratentorial ou cerebelo, tiverem sido adequadamente tratadas (cirurgia ou radioterapia), tiverem mantido estabilidade radiográfica por pelo menos 4 semanas e não não necessitam de corticosteroides para controlar os sintomas.

• Doenças concomitantes que não foram controladas, tais como:

  1. Infecção grave, incluindo, entre outros, hospitalização devido a infecção, bacteremia ou complicações graves de pneumonia, ocorre dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo; Ou pacientes que receberam antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos dentro de duas semanas antes de iniciar o tratamento do estudo e que receberam antibióticos profiláticos (por exemplo, para a prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica);
  2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Graus II-IV da New York Heart Association) ou arritmias sintomáticas ou mal controladas;
  3. Outras malignidades (exceto carcinoma basocelular não melanoma ou carcinoma espinocelular da pele, carcinoma mamário/cervical in situ, carcinoma superficial da bexiga que receberam tratamento radical e sem evidência de recorrência da doença) dentro de 5 anos antes do início do tratamento TSN084 ;
  4. Suspeita ou confirmação de leucemia promielocítica aguda (para pacientes com leucemia mielóide aguda) com base na morfologia, tipagem imunológica, detecção molecular ou cariótipo cromossômico;
  5. Assuntos atuais com meningite cancerosa, compressão da medula espinhal, etc.;
  6. História de hipertensão mal controlada;
  7. doença pulmonar endógena sintomática;
  8. Qualquer evento tromboembólico arterial, incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, ocorrido dentro de 6 meses antes da inscrição;
  9. Desnutrição significativa, como a necessidade de suplementação intravenosa de nutrientes. Aqueles que permaneceram estáveis ​​por mais de 4 semanas após a correção da desnutrição antes do tratamento da primeira dose do produto experimental poderiam ser incluídos.
  10. Invasão tumoral de órgãos ou vasos sanguíneos importantes circundantes (como grandes vasos mediastinais, veia cava superior, traquéia, esôfago etc.)
  11. Após implante de stent endoesofágico ou traqueal;
  12. Outras doenças agudas ou crônicas ou anormalidades nos exames laboratoriais que possam aumentar os riscos associados à participação no estudo ou administração do produto sob investigação, ou interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar os participantes inelegíveis para a participação no estudo;
  13. Tem histórico de perfuração gastrointestinal e/ou fístula 6 meses antes da inscrição no estudo;
  14. Derrame de terceiro espaço não controlado requerendo drenagem repetida, como derrame pleural, ascite, derrame pericárdico etc.
• Espera-se que receba outras terapias antitumorais durante o estudo (a radioterapia paliativa é permitida).
• Alérgico a TSN084 ou seus componentes.
• Tem doença gastrointestinal ativa ou outra doença, ou outros fatores, como ressecção cirúrgica, que podem afetar significativamente a absorção, o metabolismo ou a excreção do medicamento. Isso inclui, entre outros, as seguintes condições: síndrome de má absorção, doença inflamatória intestinal, obstrução intestinal parcial ou completa, ressecção gástrica ou do intestino delgado.
• Tem história ou doença pulmonar grave, como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, história de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonia infecciosa aguda ou crônica, transplante de pulmão, etc.
• Uso de fortes indutores ou inibidores de drogas CYP3A.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Disfagia.
• Estar envolvido em outro estudo clínico intervencional, ou em um estudo clínico observacional (não intervencional), ou na fase de acompanhamento de um estudo intervencional.
• História conhecida de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
• Teve um procedimento cirúrgico importante (craniotomia, toracotomia, laparotomia, intervenção vascular, conforme definido pelo investigador) dentro de 4 semanas antes da primeira administração do produto sob investigação, ou teve uma ferida não cicatrizada, úlcera ou fratura. Nota: Para fins de cuidados paliativos, o tratamento cirúrgico local de lesões isoladas é aceitável.
• Pacientes infectados pelo HIV (anticorpo HIV 1/2 positivo).
• Infecção por sífilis ativa conhecida ou tuberculose ativa.
• Tem um histórico claro de transtorno mental com tratamento contínuo.
• Uma história de abuso de drogas ou uso de drogas.
• O investigador acredita que o sujeito pode ter outros fatores que podem afetar os resultados do estudo e interferir na participação do sujeito em todo o processo do estudo, incluindo condições físicas anteriores ou existentes, tratamento anormal ou exames laboratoriais e a relutância do sujeito em cumprir os requisitos todos os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.