Studie fáze I TSN084 u pacientů s pokročilými maligními nádory.

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
• Následující tři body jsou hodnoceny zkoušejícím a jsou považovány za vhodné pro účast ve studii: A. Subjekt plně rozumí požadavkům studie a dobrovolně podepisuje písemný informovaný souhlas; B. Být schopen splnit požadavky studie a všechny postupy a hodnocení související se studií; C. Nepovažuje se za potenciálně nespolehlivé a/nebo nespolupracující.
• Splnění požadavků níže uvedených typů nádorů: Studie fáze Ia: Histologická nebo cytologická diagnostika lokálně pokročilých, relabujících nebo metastatických malignit, které nejsou vhodné pro standardní léčbu nebo pro které není dostupná žádná standardní léčba. Studie fáze Ib: Histologická nebo cytologická diagnostika lokálně pokročilých, relabujících nebo metastatických malignit, které nejsou vhodné pro standardní léčbu nebo pro které není dostupná žádná standardní léčba. Konkrétní typy nádorů/design koše se specifickým řízeným genem (geny) určí hlavní zkoušející a sponzor na základě výsledku studie fáze Ia.
• Očekávaná doba přežití je ≥ 12 týdnů.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 pro fázi Ia, zatímco 0 až 2 pro fázi Ib. Subjekty s pokročilými nebo metastatickými malignitami, kteří měli alespoň jednu hodnotitelnou lézi během studie fáze Ia, zatímco alespoň jednu měřitelnou lézi během studie fáze Ib podle RECIST V1.1.

• Pacienti s adekvátní orgánovou funkcí v době screeningu (nevyžadující žádnou krevní transfuzi, žádné použití hematopoetického stimulačního faktoru nebo lidského albuminu během 14 dnů před screeningem), konkrétně definováni jako:

  1. Krevní rutina: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l; počet krevních destiček (PLT) ≥100×109/l; Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/l;
  2. Funkce jater: Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 Horní hranice normálních hodnot (ULN) a TBIL v séru ≤ 3× ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo potvrzeným Gilbertovým syndromem. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartáttransferáza (AST) ≤ 2,5×ULN u subjektů bez jaterních metastáz; ALT nebo AST≤ 5×ULN u subjektů s metastázami v játrech;
  3. Renální funkce: odhadovaná clearance kreatininu (CLcr) ≥ 60 ml/min, jak je vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft DW 1976);
  4. Koagulační funkce: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5×ULN (nebo v cílovém rozmezí, pokud je na antikoagulační léčbě);
  5. Srdeční funkce: Echokardiografie (ECHO) ukazuje ejekční frakci levé komory (LVEF) > 50 %.
• Sérový těhotenský test (u ženy ve fertilním věku) negativní do 3 dnů před první dávkou studované léčby. Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce od okamžiku prvního negativního těhotenského testu při screeningu, během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku. Pacient je v plodném věku, pokud je podle názoru zkoušejícího biologicky schopen mít děti a je sexuálně aktivní.

Kritéria vyloučení:

• obdržel jakékoli zkoumané látky během 21 dnů před prvním podáním TSN084; nebo jste vysadili jakékoli zkoumané látky nebo jiná protinádorová léčiva na méně než 5 poločasů nebo 21 dní, podle toho, co je delší;
• Akutní toxické účinky předchozí protinádorové terapie se před prvním podáním TSN084 neobnovily na klinicky významnou toxicitu stupně NCI-CTCAE V5.0 ≤1 nebo výchozí hodnotu.
• V klidu je průměrný korigovaný interval QT (QTc, použitý Fridericiův korekční vzorec) získaný 12svodovým elektrokardiografickým (EKG) vyšetřením > 470 ms (opakováno 3krát). Různé klinicky významné abnormality arytmie, vedení a klidového EKG, jako je úplná blokáda levého raménka, stupeň III, stupeň II, interval PR >250 ms. Různé faktory, které mohou zvýšit riziko prodlouženého QTc nebo příhod arytmie, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu u přímého člena rodiny nebo náhlá nevysvětlitelná smrt před dosažením věku 40 let a užívání jakéhokoli léky, o kterých je známo, že prodlužují QT intervaly.
• Má akutní nebo chronickou aktivní hepatitidu B definovanou jako počet kopií DNA viru hepatitidy B (HBV) ≥ 1×103 kopií/ml nebo ≥ 200 IU/ml.
• Má akutní nebo chronickou aktivní hepatitidu C (HCV) definovanou jako hladina HCV-RNA vyšší než horní hranice centrální referenční hodnoty.
• Pacienti s aktivními metastázami v mozku se budou moci zapsat, pokud jsou metastázy jejich nádoru centrálního nervového systému (CNS) omezeny na supratentoriální nebo cerebellum, byli adekvátně léčeni (chirurgicky nebo radioterapií), udrželi rentgenovou stabilitu po dobu alespoň 4 týdnů a nevyžadují ke kontrole příznaků kortikosteroidy.

• Souběžná onemocnění, která nebyla pod kontrolou, jako jsou:

  1. Těžká infekce, včetně, aniž by byl výčet omezující, hospitalizace v důsledku infekce, bakteriémie nebo závažných komplikací pneumonie, se objeví během 4 týdnů před zahájením studijní léčby; Nebo pacienti, kteří dostávali terapeutická perorální nebo intravenózní antibiotika během dvou týdnů před zahájením studijní léčby a kteří dostávali profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci);
  2. Symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association stupně II-IV) nebo symptomatické nebo špatně kontrolované arytmie;
  3. Jiné malignity (jiné než nemelanomový bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom prsu/cervikálního čípku in situ, povrchový karcinom močového měchýře, které byly radikálně léčeny a bez známek recidivy onemocnění) během 5 let před zahájením léčby TSN084 ;
  4. Podezření nebo potvrzení akutní promyelocytární leukémie (u pacientů s akutní myeloidní leukémií) na základě morfologie, imunitní typizace, molekulární detekce nebo karyotypu chromozomů;
  5. Současné subjekty s rakovinnou meningitidou, kompresí míchy atd.;
  6. Špatně kontrolovaná hypertenze v anamnéze;
  7. Symptomatické endogenní plicní onemocnění;
  8. Jakákoli arteriální tromboembolická příhoda, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, se vyskytla během 6 měsíců před zařazením do studie;
  9. Významná podvýživa, jako je potřeba nitrožilního doplňování živin. Mohli být zahrnuti ti, kteří byli stabilní déle než 4 týdny po úpravě malnutrice před léčbou první dávkou hodnoceného přípravku.
  10. Nádorová invaze do okolních důležitých orgánů nebo krevních cév (jako jsou velké mediastinální cévy, horní dutá žíla, průdušnice, jícen atd.) nebo s rizikem ezofagotracheální píštěle nebo ezofagopleurální píštěle;
  11. Po implantaci endoezofageálního nebo tracheálního stentu;
  12. Jiná akutní nebo chronická onemocnění nebo abnormality laboratorních testů, které mohou zvýšit rizika spojená s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného produktu nebo narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího způsobit, že subjekty nejsou způsobilé k účasti ve studii;
  13. má v anamnéze gastrointestinální perforaci a/nebo píštěl 6 měsíců před zařazením do studie;
  14. Nekontrolovaný výpotek ze třetího prostoru vyžadující opakovanou drenáž, jako je pleurální výpotek, ascites, perikardiální výpotek atd. (lze zařadit pacienty, kteří nepotřebují drenážní výpotek nebo nemají výrazné zvýšení výpotku po 3 dnech od ukončení drenáže).
• Očekává se, že během studie podstoupí další protinádorové terapie (paliativní radioterapie je povolena).
• Alergický na TSN084 nebo jeho složky.
• Má aktivní gastrointestinální onemocnění nebo jiné onemocnění nebo jiné faktory, jako je chirurgická resekce, které mohou významně ovlivnit absorpci, metabolismus nebo vylučování léčiva. To zahrnuje, ale bez omezení na následující stavy: malabsorpční syndrom, zánětlivé onemocnění střev, částečná nebo úplná střevní obstrukce, resekce žaludku nebo tenkého střeva.
• Má závažné plicní onemocnění nebo anamnézu, jako je středně těžká až těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD), ILD vyvolané léky, akutní nebo chronická infekční pneumonie, transplantace plic atd.
• Použití silných induktorů nebo inhibitorů léků CYP3A.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Dysfagie.
• Účast v jiné intervenční klinické studii nebo v observační (neintervenční) klinické studii nebo v následné fázi intervenční studie.
• Známá historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk.
• Prodělal velký chirurgický zákrok (kraniotomie, torakotomie, laparotomie, vaskulární intervence, jak je definováno zkoušejícím) během 4 týdnů před prvním podáním hodnoceného přípravku, nebo měl nezhojenou ránu, vřed nebo zlomeninu. Poznámka: Pro účely paliativní péče je přijatelná lokální chirurgická léčba izolovaných lézí.
• Pacienti infikovaní HIV (pozitivní protilátky proti HIV 1/2).
• Známá aktivní syfilisová infekce nebo aktivní tuberkulóza.
• Má jasnou anamnézu duševní poruchy s pokračující léčbou.
• Historie zneužívání drog nebo užívání drog.
• Zkoušející se domnívá, že subjekt může mít další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie a narušit účast subjektu v celém procesu studie, včetně předchozího nebo stávajícího fyzického stavu, abnormální léčby nebo laboratorních testů a neochoty subjektu dodržovat všechny postupy, omezení a požadavky studie.