Fase I-studie av TSN084 hos pasienter med avanserte ondartede svulster.

Inklusjonskriterier:

• Menn eller kvinner ≥18 år.
• Følgende tre punkter blir evaluert av etterforskeren og anses egnet for å delta i studien: A. Forsøkspersonen forstår fullt ut kravene til studien og signerer frivillig det skriftlige informerte samtykket; B. Være i stand til å overholde medisinkravene til studien og alle studierelaterte prosedyrer og evalueringer; C. Ikke ansett som potensielt upålitelig og/eller lite samarbeidsvillig.
• Oppfyller kravene til tumortyper vist nedenfor: Fase Ia-studie: Histologisk eller cytologisk diagnose av lokalt avanserte, residiverende eller metastatiske maligniteter, som ikke er mottakelig for standardbehandling eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for. Fase Ib-studie: Histologisk eller cytologisk diagnose av lokalt avanserte, residiverende eller metastatiske maligniteter som ikke er mottagelig for standardbehandling eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for. De spesifikke tumortyper/kurvdesign med spesifikke drevne gen(er) vil bli bestemt av hovedetterforskeren og sponsoren basert på fase Ia-studieresultatet.
• Forventninger til overlevelse er ≥ 12 uker.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 til 1 for fase Ia, mens 0 til 2 for fase Ib. Personer med avanserte eller metastatiske maligniteter som hadde minst én evaluerbar lesjon under fase Ia-studien, mens minst én målbar lesjon under fase Ib-studien i henhold til RECIST V1.1.

• Pasienter med tilstrekkelig organfunksjon på tidspunktet for screening (som ikke krever blodoverføring, ingen bruk av hematopoetisk stimulerende faktor eller humant albumin innen 14 dager før screening), spesifikt definert som:

  1. Blodrutine: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×109/L; Blodplateantall (PLT) ≥100×109/L; Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Leverfunksjon: Serum Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 Øvre grense for normalverdi (ULN), og serum TBIL≤ 3×ULN hos pasienter med levermetastaser eller bekreftet Gilbert syndrom. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransferase (AST) ≤ 2,5×ULN hos personer uten levermetastaser; ALT eller AST≤ 5×ULN hos personer med levermetastaser;
  3. Nyrefunksjon: estimert kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 ml/min som beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft DW 1976);
  4. Koagulasjonsfunksjon: aktivert partiell tromboplastintid (APTT) og internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5×ULN (eller innenfor målområdet ved antikoagulasjonsbehandling);
  5. Hjertefunksjon: Ekkokardiografi (ECHO) viser venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 50 %.
• Serumgraviditetstest (for kvinner i fertil alder) negativ innen 3 dager før første dosering av studiebehandlingen. Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må samtykke i å bruke effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for første negative graviditetstest ved screening, gjennom hele studien og i 6 måneder etter siste dose av undersøkelsesproduktet. En pasient er i fertil alder dersom han/hun, etter utrederens oppfatning, er biologisk i stand til å få barn og er seksuelt aktiv.

Ekskluderingskriterier:

• har mottatt undersøkelsesmidler innen 21 dager før første administrasjon av TSN084; eller har stoppet undersøkelsesmidler eller andre antitumormedisiner i mindre enn 5 halveringstider eller 21 dager, avhengig av hva som er lengst;
• Akutte toksiske effekter av tidligere antitumorterapi har ikke gjenopprettet seg til klinisk signifikant NCI-CTCAE V5.0 grad ≤1 toksisitet eller baseline før første administrasjon av TSN084.
• I hvile er gjennomsnittlig korrigert QT-intervall (QTc, Fridericias korreksjonsformel brukt) oppnådd ved 12-avlednings elektrokardiograf (EKG) undersøkelse > 470 ms (gjentatt 3 ganger). En rekke klinisk signifikante arytmier, lednings- og hvile-EKG-avvik, for eksempel komplett venstre grenblokk, grad III, grad II, PR-intervall >250 ms. Ulike faktorer som kan øke risikoen for forlengede QTc- eller arytmihendelser, som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, en familiehistorie med langt QT-syndrom hos et direkte familiemedlem eller plutselig uforklarlig død før fylte 40 år, og bruk av evt. medisiner kjent for å forlenge QT-intervaller.
• Har en akutt eller kronisk aktiv hepatitt B definert som hepatitt B-virus (HBV) DNA-kopinummer ≥1×103 kopier/ml eller ≥ 200 IE/ml.
• Har akutt eller kronisk aktiv hepatitt C (HCV) definert som HCV-RNA-nivå større enn den øvre grensen for den sentrale referanseverdien.
• Pasienter med aktive hjernemetastaser vil få lov til å registrere seg dersom tumormetastaser i sentralnervesystemet (CNS) er begrenset til supratentorial eller lillehjernen, har blitt tilstrekkelig behandlet (kirurgi eller strålebehandling), har opprettholdt radiografisk stabilitet i minst 4 uker, og gjør krever ikke kortikosteroider for å kontrollere symptomene.

• Samtidige sykdommer som ikke har blitt kontrollert, for eksempel:

  1. Alvorlig infeksjon, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse på grunn av infeksjon, bakteriemi eller alvorlige lungebetennelseskomplikasjoner, oppstår innen 4 uker før oppstart av studiebehandling; Eller pasienter som mottok terapeutiske orale eller intravenøse antibiotika innen to uker før studiebehandlingen startet, og som mottok profylaktisk antibiotika (f.eks. for forebygging av urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom);
  2. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Grades II-IV) eller symptomatiske eller dårlig kontrollerte arytmier;
  3. Andre maligniteter (annet enn ikke-melanom basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, bryst-/cervixkarsinom in situ, overfladisk blærekarsinom som har fått radikal behandling og ingen tegn på tilbakefall av sykdommen) innen 5 år før oppstart av TSN084-behandling ;
  4. Mistanke eller bekreftelse av akutt promyelocytisk leukemi (for pasienter med akutt myeloid leukemi) basert på morfologi, immuntyping, molekylær deteksjon eller kromosomkaryotype;
  5. Aktuelle personer med kreft hjernehinnebetennelse, ryggmargskompresjon, etc.;
  6. En historie med dårlig kontrollert hypertensjon;
  7. Symptomatisk endogen lungesykdom;
  8. Enhver arteriell tromboembolisk hendelse, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, forekom innen 6 måneder før registrering;
  9. Betydelig underernæring, slik som behov for intravenøst ​​tilskudd av næringsstoffer. De som var stabile i mer enn 4 uker etter korrigering av underernæring før behandling av første dose undersøkelsesprodukt kunne inkluderes.
  10. Tumorinvasjon av omkringliggende viktige organer eller blodkar (som mediastinale store kar, øvre vena cava, luftrør, spiserør, etc.), eller med risiko for esophagotracheal fistel eller esophagopleural fistel;
  11. Etter implantasjon av endosofagus eller trakeal stent;
  12. Andre akutte eller kroniske sykdommer eller abnormiteter i laboratorietester som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukter, eller forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens vurdering, gjøre forsøkspersoner ute av stand til å delta i studien;
  13. Har en historie med gastrointestinal perforasjon og/eller fistel 6 måneder før studieregistreringen;
  14. Ukontrollert tredjeromseffusjon som krever gjentatt drenering, som pleural effusjon, ascites, perikardiell effusjon osv. (Pasienter som ikke trenger dreneringseffusjon eller som ikke har noen signifikant økning i effusjon etter 3 dagers seponering av drenering kan inkluderes).
• Forventes å motta andre antitumorterapier i løpet av studien (palliativ strålebehandling er tillatt).
• Allergisk mot TSN084 eller dets komponenter.
• Har aktiv gastrointestinal sykdom eller annen sykdom, eller andre faktorer som kirurgisk reseksjon som i betydelig grad kan påvirke legemiddelabsorpsjon, metabolisme eller utskillelse. Dette inkluderer, men ikke begrenset til, følgende tilstander: malabsorpsjonssyndrom, inflammatorisk tarmsykdom, delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, reseksjon av mage eller tynntarm.
• Har alvorlig lungesykdom eller historie, for eksempel moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), historie med interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD, akutt eller kronisk infeksiøs lungebetennelse, lungetransplantasjon, etc.
• Bruk av sterke induktorer eller hemmere av CYP3A-medisiner.
• Gravide eller ammende kvinner.
• Dysfagi.
• Å være involvert i en annen intervensjonell klinisk studie, eller i en observasjonell (ikke-intervensjonell) klinisk studie, eller i oppfølgingsfasen av en intervensjonsstudie.
• Kjent historie med allogen organtransplantasjon og allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
• Hadde en større kirurgisk prosedyre (kraniotomi, torakotomi, laparotomi, vaskulær intervensjon, som definert av utrederen) innen 4 uker før første administrasjon av undersøkelsesproduktet, eller hadde et uhelt sår, sår eller brudd. Merk: For palliativ behandling er lokal kirurgisk behandling av isolerte lesjoner akseptabelt.
• HIV-infiserte pasienter (HIV 1/2 antistoff positive).
• Kjent aktiv syfilisinfeksjon, eller aktiv tuberkulose.
• Har en klar historie med psykisk lidelse med pågående behandling.
• En historie med narkotikamisbruk eller narkotikabruk.
• Utforskeren mener forsøkspersonen kan ha andre faktorer som kan påvirke resultatene av studien og forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studieprosessen, inkludert tidligere eller eksisterende fysiske forhold, unormal behandling eller laboratorietester, og forsøkspersonens manglende vilje til å etterleve alle prosedyrer, restriksjoner og krav til studien.