Phase-I-Studie zu TSN084 bei Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Tumoren.

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen ≥18 Jahre alt.
• Die folgenden drei Punkte werden vom Prüfer bewertet und als geeignet erachtet, an der Studie teilzunehmen: A. Der Proband versteht die Anforderungen der Studie vollständig und unterzeichnet freiwillig die schriftliche Einverständniserklärung; B. in der Lage sein, die Medikationsanforderungen der Studie und alle studienbezogenen Verfahren und Bewertungen einzuhalten; C. Wird nicht als potenziell unzuverlässig und/oder unkooperativ angesehen.
• Erfüllung der Anforderungen der unten aufgeführten Tumortypen: Phase-Ia-Studie: Histologische oder zytologische Diagnose von lokal fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Malignomen, die einer Standardtherapie nicht zugänglich sind oder für die keine Standardtherapie verfügbar ist. Phase-Ib-Studie: Histologische oder zytologische Diagnose der lokal fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Malignome, die einer Standardtherapie nicht zugänglich sind oder für die keine Standardtherapie verfügbar ist. Die spezifischen Tumortypen/Korbdesigns mit spezifischen gesteuerten Genen werden vom Hauptprüfarzt und dem Sponsor basierend auf den Ergebnissen der Phase-Ia-Studie festgelegt.
• Überlebenserwartungen sind ≥ 12 Wochen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1 für Phase Ia, während 0 bis 2 für Phase Ib. Probanden mit fortgeschrittenen oder metastasierten malignen Erkrankungen, die mindestens eine auswertbare Läsion während der Phase-Ia-Studie und mindestens eine messbare Läsion während der Phase-Ib-Studie gemäß RECIST V1.1 aufwiesen.

• Patienten mit angemessener Organfunktion zum Zeitpunkt des Screenings (keine Bluttransfusion, keine Anwendung von blutbildenden stimulierenden Faktoren oder Humanalbumin innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening erforderlich), insbesondere definiert als:

  1. Blutroutine: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×109/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×109/L; Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/l;
  2. Leberfunktion: Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Serum-TBIL ≤ 3 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder bestätigtem Gilbert-Syndrom. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Transferase (AST) ≤ 2,5 × ULN bei Personen ohne Lebermetastasen; ALT oder AST ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen;
  3. Nierenfunktion: geschätzte Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft DW 1976);
  4. Gerinnungsfunktion: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und international normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (oder im Zielbereich bei Antikoagulationstherapie);
  5. Herzfunktion: Die Echokardiographie (ECHO) zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %.
• Serum-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments negativ. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt des ersten negativen Schwangerschaftstests beim Screening, während der gesamten Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Ein Patient ist gebärfähig, wenn er nach Ansicht des Prüfarztes biologisch in der Lage ist, Kinder zu bekommen, und sexuell aktiv ist.

Ausschlusskriterien:

• Hat innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Verabreichung von TSN084 Prüfsubstanzen erhalten; oder irgendwelche Prüfpräparate oder andere Antitumor-Medikamente für weniger als 5 Halbwertszeiten oder 21 Tage abgesetzt haben, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist;
• Akute toxische Wirkungen einer vorherigen Antitumortherapie haben sich vor der ersten Verabreichung von TSN084 nicht auf eine klinisch signifikante Toxizität des NCI-CTCAE V5.0-Grades ≤ 1 oder den Ausgangswert erholt.
• In Ruhe beträgt das durchschnittliche korrigierte QT-Intervall (QTc, Fridericias Korrekturformel verwendet), das durch eine 12-Kanal-EKG-Untersuchung ermittelt wurde, > 470 ms (3-mal wiederholt). Eine Vielzahl von klinisch signifikanten Arrhythmie-, Überleitungs- und Ruhe-EKG-Anomalien, wie z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Grad III, Grad II, PR-Intervall > 250 ms. Verschiedene Faktoren, die das Risiko verlängerter QTc- oder Arrhythmie-Ereignisse erhöhen können, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, eine Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom bei einem direkten Familienmitglied oder plötzlicher ungeklärter Tod vor dem 40 Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Intervalle verlängern.
• Hat eine akute oder chronisch aktive Hepatitis B, definiert als Hepatitis-B-Virus (HBV) DNA-Kopienzahl ≥ 1 × 103 Kopien / ml oder ≥ 200 IE / ml.
• Hat akute oder chronisch aktive Hepatitis C (HCV), definiert als HCV-RNA-Spiegel, der größer ist als die Obergrenze des zentralen Referenzwerts.
• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen dürfen aufgenommen werden, wenn ihre Tumormetastasen im Zentralnervensystem (ZNS) auf das Supratentorium oder Kleinhirn beschränkt sind, angemessen behandelt wurden (Operation oder Strahlentherapie), die röntgenologische Stabilität für mindestens 4 Wochen aufrechterhalten wurde und dies der Fall ist Kortikosteroide sind nicht erforderlich, um die Symptome zu kontrollieren.

• Begleiterkrankungen, die nicht kontrolliert wurden, wie zum Beispiel:

  1. Schwere Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte aufgrund von Infektionen, Bakteriämie oder schweren Lungenentzündungskomplikationen, tritt innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung auf; Oder Patienten, die innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika erhalten haben und die prophylaktische Antibiotika erhalten haben (z. B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen);
  2. symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (Grade II-IV der New York Heart Association) oder symptomatische oder schlecht kontrollierte Arrhythmien;
  3. Andere bösartige Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Brust-/Zervixkarzinom in situ, oberflächliches Blasenkarzinom, die einer radikalen Behandlung unterzogen wurden und keinen Hinweis auf ein Wiederauftreten der Krankheit haben) innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der Behandlung mit TSN084 ;
  4. Verdacht oder Bestätigung einer akuten Promyelozytenleukämie (bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie) basierend auf Morphologie, Immuntypisierung, molekularem Nachweis oder Chromosomenkaryotyp;
  5. Aktuelle Themen mit krebsartiger Meningitis, Rückenmarkskompression usw.;
  6. Eine Geschichte von schlecht kontrolliertem Bluthochdruck;
  7. symptomatische endogene Lungenerkrankung;
  8. Alle arteriellen thromboembolischen Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke, traten innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung auf;
  9. Signifikante Mangelernährung, wie z. B. die Notwendigkeit einer intravenösen Nahrungsergänzung. Diejenigen, die mehr als 4 Wochen nach Korrektur der Mangelernährung vor der Behandlung mit der ersten Dosis des Prüfpräparats stabil waren, konnten eingeschlossen werden.
  10. Tumorinvasion der umgebenden wichtigen Organe oder Blutgefäße (wie mediastinale große Gefäße, obere Hohlvene, Luftröhre, Speiseröhre usw.) oder das Risiko einer Ösophagotrachealfistel oder Ösophagopleuralfistel;
  11. Nach endoösophagealer oder trachealer Stent-Implantation;
  12. Andere akute oder chronische Krankheiten oder Anomalien bei Labortests, die die Risiken im Zusammenhang mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes die Probanden für die Studienteilnahme ungeeignet machen;
  13. Hat eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforation und / oder Fisteln 6 Monate vor der Studieneinschreibung;
  14. Unkontrollierter dritter Raumerguss, der eine wiederholte Drainage erfordert, wie z. B. Pleuraerguss, Aszites, Perikarderguss usw. (Patienten, die keinen Drainageerguss benötigen oder keinen signifikanten Anstieg des Ergusses nach 3 Tagen nach Beendigung der Drainage haben, können eingeschlossen werden).
• Es wird erwartet, dass während der Studie andere Antitumortherapien erhalten werden (palliative Strahlentherapie ist zulässig).
• Allergisch gegen TSN084 oder seine Bestandteile.
• Hat eine aktive Magen-Darm-Erkrankung oder eine andere Krankheit oder andere Faktoren wie eine chirurgische Resektion, die die Arzneimittelabsorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung erheblich beeinflussen können. Dazu gehören unter anderem die folgenden Erkrankungen: Malabsorptionssyndrom, entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss, Magen- oder Dünndarmresektion.
• Hat eine schwere Lungenerkrankung oder Vorgeschichte, wie z. B. mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), interstitielle Lungenerkrankung (ILD) in der Vorgeschichte, arzneimittelinduzierte ILD, akute oder chronische infektiöse Lungenentzündung, Lungentransplantation usw.
• Verwendung von starken Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A-Medikamenten.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Dysphagie.
• Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder an einer beobachtenden (nicht-interventionellen) klinischen Studie oder an der Nachsorgephase einer interventionellen Studie.
• Bekannte Geschichte der allogenen Organtransplantation und allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats einen größeren chirurgischen Eingriff (Kraniotomie, Thorakotomie, Laparotomie, Gefäßeingriff, wie vom Prüfarzt definiert) oder hatte eine nicht geheilte Wunde, ein Geschwür oder eine Fraktur. Hinweis: Für Palliativpflegezwecke ist eine lokale chirurgische Behandlung isolierter Läsionen akzeptabel.
• HIV-infizierte Patienten (HIV 1/2-Antikörper-positiv).
• Bekannte aktive Syphilisinfektion oder aktive Tuberkulose.
• Hat eine klare Vorgeschichte von psychischen Störungen mit laufender Behandlung.
• Eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder Drogenkonsum.
• Der Prüfarzt ist der Ansicht, dass der Proband möglicherweise andere Faktoren hat, die die Ergebnisse der Studie beeinflussen und die Teilnahme des Probanden am gesamten Studienprozess beeinträchtigen können, einschließlich früherer oder bestehender körperlicher Zustände, abnormaler Behandlung oder Labortests und der mangelnden Bereitschaft des Probanden, sich daran zu halten alle Verfahren, Einschränkungen und Anforderungen der Studie.