Étude de phase I de TSN084 chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées.

Critère d'intégration:

• Hommes ou femmes ≥18 ans.
• Les trois points suivants sont évalués par l'investigateur et sont jugés appropriés pour participer à l'étude : A. Le sujet comprend parfaitement les exigences de l'étude et signe volontairement le consentement éclairé écrit ; B. Être en mesure de se conformer aux exigences en matière de médicaments de l'étude et à toutes les procédures et évaluations liées à l'étude ; C Non considéré comme potentiellement peu fiable et/ou peu coopératif.
• Satisfaire aux exigences des types de tumeurs indiqués ci-dessous : Étude de phase Ia : Diagnostic histologique ou cytologique de tumeurs malignes localement avancées, en rechute ou métastatiques, ne se prêtant pas à un traitement standard ou pour lesquelles aucun traitement standard n'est disponible. Étude de phase Ib : Diagnostic histologique ou cytologique des tumeurs malignes localement avancées, en rechute ou métastatiques qui ne relèvent pas d'un traitement standard ou pour lesquelles aucun traitement standard n'est disponible. Les types de tumeurs spécifiques / la conception du panier avec des gènes spécifiques seront déterminés par l'investigateur principal et le sponsor en fonction du résultat de l'étude de phase Ia.
• Les attentes de survie sont ≥ 12 semaines.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 pour la phase Ia, tandis que de 0 à 2 pour la phase Ib. - Sujets atteints de tumeurs malignes avancées ou métastatiques qui avaient au moins une lésion évaluable au cours de l'étude de phase Ia, tandis qu'au moins une lésion mesurable au cours de l'étude de phase Ib selon RECIST V1.1.

• Patients ayant une fonction organique adéquate au moment du dépistage (ne nécessitant aucune transfusion sanguine, aucune utilisation de facteur de stimulation hématopoïétique ou d'albumine humaine dans les 14 jours précédant le dépistage), spécifiquement définis comme :

  1. Routine sanguine : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×109/L ; Numération plaquettaire (PLT) ≥100×109/L ; Hémoglobine (HGB) ≥ 90 g/L ;
  2. Fonction hépatique : Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 Limite supérieure de la valeur normale (LSN) et TBIL sérique ≤ 3 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques ou un syndrome de Gilbert confirmé. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate transférase (AST) ≤ 2,5 × LSN chez les sujets sans métastases hépatiques ; ALT ou AST ≤ 5 × LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques ;
  3. Fonction rénale : clairance estimée de la créatinine (CLcr) ≥ 60 mL/min, calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft DW 1976);
  4. Fonction de coagulation : temps de thromboplastine partielle activée (APTT) et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN (ou dans la plage cible en cas de traitement anticoagulant) ;
  5. Fonction cardiaque : L'échocardiographie (ECHO) montre une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 %.
• Test de grossesse sérique (pour les femmes en âge de procréer) négatif dans les 3 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception efficaces dès le premier test de grossesse négatif lors de la sélection, tout au long de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du produit expérimental. Un patient est en âge de procréer si, de l'avis de l'investigateur, il est biologiquement capable d'avoir des enfants et est sexuellement actif.

Critère d'exclusion:

• A reçu des agents expérimentaux dans les 21 jours précédant la première administration de TSN084 ; ou avez arrêté tout agent expérimental ou autre médicament antitumoral pendant moins de 5 demi-vies ou 21 jours, selon la plus longue des deux ;
• Les effets toxiques aigus d'un traitement antitumoral antérieur n'ont pas retrouvé une toxicité cliniquement significative de grade NCI-CTCAE V5.0 ≤ 1 ou une valeur initiale avant la première administration de TSN084.
• Au repos, l'intervalle QT corrigé moyen (QTc, formule de correction de Fridericia utilisée) obtenu par l'électrocardiogramme (ECG) 12 dérivations est > 470 ms (répété 3 fois). Diverses anomalies d'arythmie, de conduction et d'ECG de repos cliniquement significatives, telles qu'un bloc de branche gauche complet, degré III, degré II, intervalle PR > 250 ms. Divers facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'événements QTc prolongés ou d'arythmie, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, des antécédents familiaux de syndrome du QT long chez un membre direct de la famille ou une mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans, et l'utilisation de tout médicaments connus pour allonger les intervalles QT.
• A une hépatite B active aiguë ou chronique définie comme un nombre de copies d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) ≥1 × 103 copies/mL ou ≥ 200 UI/ml.
• A une hépatite C active aiguë ou chronique (VHC) définie comme un niveau d'ARN du VHC supérieur à la limite supérieure de la valeur de référence centrale.
• Les patients présentant des métastases cérébrales actives seront autorisés à s'inscrire si leurs métastases tumorales du système nerveux central (SNC) sont confinées au supratentoriel ou au cervelet, ont été traitées de manière adéquate (chirurgie ou radiothérapie), ont maintenu une stabilité radiographique pendant au moins 4 semaines et ne pas besoin de corticostéroïdes pour contrôler les symptômes.

• Maladies concomitantes qui n'ont pas été contrôlées, telles que :

  1. Une infection grave, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation due à une infection, une bactériémie ou des complications de pneumonie grave, survient dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; Ou les patients qui ont reçu des antibiotiques thérapeutiques oraux ou intraveineux dans les deux semaines précédant le début du traitement à l'étude, et qui ont reçu des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention des infections des voies urinaires ou des maladies pulmonaires obstructives chroniques) ;
  2. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association Grades II-IV) ou arythmies symptomatiques ou mal contrôlées ;
  3. Autres tumeurs malignes (autres que le carcinome basocellulaire non mélanique ou le carcinome épidermoïde de la peau, le carcinome mammaire/cervical in situ, le carcinome superficiel de la vessie qui ont reçu un traitement radical et aucun signe de récidive de la maladie) dans les 5 ans précédant le début du traitement par TSN084 ;
  4. Suspicion ou confirmation de leucémie promyélocytaire aiguë (pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë) basée sur la morphologie, le typage immunitaire, la détection moléculaire ou le caryotype chromosomique ;
  5. Sujets actuels atteints de méningite cancéreuse, de compression de la moelle épinière, etc. ;
  6. Une histoire d'hypertension mal contrôlée;
  7. Maladie pulmonaire endogène symptomatique ;
  8. Tout événement thromboembolique artériel, y compris l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine instable, l'accident vasculaire cérébral ou l'accident ischémique transitoire, s'est produit dans les 6 mois précédant l'inscription ;
  9. Malnutrition importante, telle que la nécessité d'une supplémentation en nutriments par voie intraveineuse. Ceux qui étaient stables pendant plus de 4 semaines après la correction de la malnutrition avant le traitement de la première dose du produit expérimental pouvaient être inclus.
  10. Invasion tumorale d'organes ou de vaisseaux sanguins importants environnants (tels que les gros vaisseaux médiastinaux, la veine cave supérieure, la trachée, l'œsophage, etc.), ou à risque de fistule œsophagotrachéale ou de fistule œsophagopleurale ;
  11. Après implantation d'un stent endo-oesophagien ou trachéal ;
  12. Autres maladies aiguës ou chroniques ou anomalies des tests de laboratoire qui peuvent augmenter les risques associés à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental, ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, selon le jugement de l'investigateur, rendre les sujets inéligibles à la participation à l'étude ;
  13. A des antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule 6 mois avant l'inscription à l'étude ;
  14. Épanchement du troisième espace non contrôlé nécessitant un drainage répété, tel qu'épanchement pleural, ascite, épanchement péricardique, etc.
• Devrait recevoir d'autres thérapies antitumorales au cours de l'étude (la radiothérapie palliative est autorisée).
• Allergique au TSN084 ou à ses composants.
• A une maladie gastro-intestinale active ou une autre maladie, ou d'autres facteurs tels qu'une résection chirurgicale qui peuvent affecter de manière significative l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments. Cela inclut, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes : syndrome de malabsorption, maladie inflammatoire de l'intestin, occlusion intestinale partielle ou complète, résection gastrique ou de l'intestin grêle.
• A une maladie pulmonaire grave ou des antécédents, tels qu'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) modérée à grave, des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (PI), une PI d'origine médicamenteuse, une pneumonie infectieuse aiguë ou chronique, une transplantation pulmonaire, etc.
• Utilisation d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants des médicaments CYP3A.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Dysphagie.
• Être impliqué dans une autre étude clinique interventionnelle, ou dans une étude clinique observationnelle (non interventionnelle), ou dans la phase de suivi d'une étude interventionnelle.
• Antécédents connus de greffe allogénique d'organe et de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
• A subi une intervention chirurgicale majeure (craniotomie, thoracotomie, laparotomie, intervention vasculaire, telle que définie par l'investigateur) dans les 4 semaines précédant la première administration du produit expérimental, ou a eu une plaie, un ulcère ou une fracture non cicatrisée. Remarque : Dans le cadre des soins palliatifs, le traitement chirurgical local des lésions isolées est acceptable.
• Patients infectés par le VIH (anticorps VIH 1/2 positifs).
• Infection syphilitique active connue ou tuberculose active.
• A des antécédents clairs de troubles mentaux avec un traitement en cours.
• Antécédents de toxicomanie ou de consommation de drogue.
• L'investigateur pense que le sujet peut avoir d'autres facteurs susceptibles d'affecter les résultats de l'étude et d'interférer avec la participation du sujet à l'ensemble du processus d'étude, y compris des conditions physiques antérieures ou existantes, un traitement anormal ou des tests de laboratoire, et la réticence du sujet à se conformer aux toutes les procédures, restrictions et exigences de l'étude.