Badanie fazy I TSN084 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi.

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat.
• Następujące trzy punkty są oceniane przez badacza i uznawane za odpowiednie do udziału w badaniu: A. Uczestnik w pełni rozumie wymagania badania i dobrowolnie podpisuje pisemną świadomą zgodę; B. Być w stanie spełnić wymagania dotyczące leków w ramach badania oraz wszystkie procedury i oceny związane z badaniem; C. Nie uznawany za potencjalnie zawodny i/lub niechętny do współpracy.
• Spełnianie wymagań dla typów nowotworów przedstawionych poniżej: Badanie fazy Ia: Diagnostyka histologiczna lub cytologiczna nowotworów złośliwych miejscowo zaawansowanych, nawrotowych lub z przerzutami, niekwalifikujących się do standardowej terapii lub dla których standardowa terapia nie jest dostępna. Badanie fazy Ib: Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne miejscowo zaawansowanego, nawrotowego lub przerzutowego nowotworu złośliwego, którego nie można leczyć standardową terapią lub dla którego nie jest dostępna żadna standardowa terapia. Konkretne typy guzów/projekt koszyka z określonymi genami sterowanymi zostaną określone przez głównego badacza i sponsora na podstawie wyników badania fazy Ia.
• Oczekiwane przeżycie wynosi ≥ 12 tygodni.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1 dla fazy Ia, a od 0 do 2 dla fazy Ib. Osoby z zaawansowanymi lub przerzutowymi nowotworami złośliwymi, u których wystąpiła co najmniej jedna możliwa do oceny zmiana podczas badania fazy Ia i co najmniej jedna mierzalna zmiana podczas badania fazy Ib zgodnie z RECIST V1.1.

• Pacjenci z prawidłową czynnością narządów w czasie badania przesiewowego (niewymagający transfuzji krwi, niestosujący czynnika hematopoetycznego ani albuminy ludzkiej w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym), w szczególności zdefiniowani jako:

  1. Rutyna krwi: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×109/l; Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Czynność wątroby: Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 Górna granica normy (GGN) i TBIL w surowicy ≤ 3 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub potwierdzonym zespołem Gilberta. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i transferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN u osób bez przerzutów do wątroby; ALT lub AST≤ 5×GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby;
  3. Czynność nerek: szacowany klirens kreatyniny (CLcr) ≥ 60 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft DW 1976);
  4. Czynność krzepnięcia: czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN (lub mieści się w zakresie docelowym w przypadku leczenia przeciwkrzepliwego);
  5. Czynność serca: Echokardiografia (ECHO) wykazuje frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) > 50%.
• Wynik testu ciążowego z surowicy (dla kobiet w wieku rozrodczym) ujemny w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji od momentu pierwszego negatywnego wyniku testu ciążowego podczas badania przesiewowego, przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Pacjentka jest zdolna do zajścia w ciążę, jeżeli w ocenie badacza jest biologicznie zdolna do posiadania dzieci i jest aktywna seksualnie.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał agentów badawczych w ciągu 21 dni przed pierwszym podaniem TSN084; lub zaprzestali stosowania jakichkolwiek badanych środków lub innych leków przeciwnowotworowych na mniej niż 5 okresów półtrwania lub 21 dni, w zależności od tego, który okres jest dłuższy;
• Ostre efekty toksyczne wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie powróciły do ​​klinicznie istotnej toksyczności stopnia ≤1 według NCI-CTCAE V5.0 lub do poziomu wyjściowego przed pierwszym podaniem TSN084.
• W spoczynku średni skorygowany odstęp QT (QTc, zastosowany wzór Fridericia) uzyskany w badaniu 12-odprowadzeniowego elektrokardiografu (EKG) wynosi > 470 ms (powtórzone 3 razy). Różnorodne klinicznie istotne zaburzenia rytmu, przewodzenia i spoczynkowego EKG, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa stopnia III, stopnia II, odstęp PR >250 ms. Różne czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT u członka rodziny lub nagła niewyjaśniona śmierć przed 40. leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
• Ma ostre lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B zdefiniowane jako liczba kopii DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) ≥1×103 kopii/ml lub ≥200 IU/ml.
• Ma ostre lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) zdefiniowane jako poziom HCV-RNA wyższy niż górna granica centralnej wartości referencyjnej.
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu będą mogli zostać włączeni do badania, jeśli przerzuty nowotworu ośrodkowego układu nerwowego (OUN) ograniczają się do nadnamiotowego lub móżdżku, zostały odpowiednio leczone (operacyjnie lub radioterapią), utrzymały stabilność radiograficzną przez co najmniej 4 tygodnie i nie nie wymagają kortykosteroidów w celu opanowania objawów.

• Współistniejące choroby, które nie były kontrolowane, takie jak:

  1. Ciężkie zakażenie, w tym między innymi hospitalizacja z powodu zakażenia, bakteriemia lub ciężkie powikłania zapalenia płuc, wystąpiły w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; Lub pacjenci, którzy otrzymywali terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i którzy otrzymywali profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc);
  2. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (stopień II-IV według New York Heart Association) lub objawowe lub słabo kontrolowane zaburzenia rytmu;
  3. Inne nowotwory złośliwe (inne niż nieczerniakowy rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry, rak in situ piersi/szyjki macicy, powierzchowny rak pęcherza moczowego, które zostały poddane radykalnemu leczeniu i bez objawów nawrotu choroby) w ciągu 5 lat przed rozpoczęciem leczenia TSN084 ;
  4. Podejrzenie lub potwierdzenie ostrej białaczki promielocytowej (u pacjentów z ostrą białaczką szpikową) na podstawie morfologii, typowania immunologicznego, wykrywania molekularnego lub kariotypu chromosomu;
  5. Obecni pacjenci z nowotworowym zapaleniem opon mózgowych, uciskiem rdzenia kręgowego itp.;
  6. Historia źle kontrolowanego nadciśnienia tętniczego;
  7. Objawowa endogenna choroba płuc;
  8. Jakiekolwiek tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny, wystąpiło w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;
  9. Znaczne niedożywienie, takie jak potrzeba dożylnej suplementacji składników odżywczych. Można było włączyć tych, którzy byli stabilni przez ponad 4 tygodnie po skorygowaniu niedożywienia przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu.
  10. Naciek nowotworu otaczających ważnych narządów lub naczyń krwionośnych (takich jak wielkie naczynia śródpiersia, żyła główna górna, tchawica, przełyk itp.) lub ryzyko powstania przetoki przełykowo-tchawiczej lub przetoki przełykowo-opłucnowej;
  11. Po implantacji stentu do przełyku lub tchawicy;
  12. inne ostre lub przewlekłe choroby lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uniemożliwiać uczestnikom udział w badaniu;
  13. miał historię perforacji przewodu pokarmowego i/lub przetoki 6 miesięcy przed włączeniem do badania;
  14. Niekontrolowany wysięk do trzeciej przestrzeni wymagający powtórnego drenażu, taki jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, wysięk osierdziowy itp. (Można uwzględnić pacjentów, którzy nie wymagają wysięku drenażowego lub nie mają istotnego wzrostu wysięku po 3 dniach od zaprzestania drenażu).
• Oczekuje się, że podczas badania będą otrzymywać inne terapie przeciwnowotworowe (dozwolona jest radioterapia paliatywna).
• Uczulenie na TSN084 lub jego składniki.
• Ma czynną chorobę przewodu pokarmowego lub inną chorobę lub inne czynniki, takie jak resekcja chirurgiczna, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie, metabolizm lub wydalanie leku. Obejmuje to między innymi następujące stany: zespół złego wchłaniania, choroba zapalna jelit, częściowa lub całkowita niedrożność jelit, resekcja żołądka lub jelita cienkiego.
• Ma ciężką chorobę płuc lub historię, taką jak umiarkowana do ciężkiej przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), historia śródmiąższowej choroby płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc (ILD), polekowa ILD, ostre lub przewlekłe zakaźne zapalenie płuc, przeszczep płuc itp.
• Stosowanie silnych induktorów lub inhibitorów leków CYP3A.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Dysfagia.
• Uczestnictwo w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub w obserwacyjnym (nieinterwencyjnym) badaniu klinicznym lub w fazie obserwacji badania interwencyjnego.
• Znana historia allogenicznych przeszczepów narządów i allogenicznych przeszczepów hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Przeszedł poważny zabieg chirurgiczny (kraniotomia, torakotomia, laparotomia, interwencja naczyniowa, zgodnie z definicją badacza) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego produktu lub miał niezagojoną ranę, owrzodzenie lub złamanie. Uwaga: W opiece paliatywnej dopuszczalne jest miejscowe leczenie chirurgiczne izolowanych zmian.
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV (pozytywni na przeciwciała HIV 1/2).
• Znana aktywna infekcja kiłą lub aktywna gruźlica.
• Ma wyraźną historię zaburzeń psychicznych z ciągłym leczeniem.
• Historia nadużywania narkotyków lub używania narkotyków.
• Badacz uważa, że ​​u uczestnika mogą występować inne czynniki, które mogą mieć wpływ na wyniki badania i zakłócać jego udział w całym procesie badania, w tym wcześniejsze lub istniejące schorzenia fizyczne, nieprawidłowe leczenie lub badania laboratoryjne oraz niechęć podmiotu do przestrzegania wszystkie procedury, ograniczenia i wymagania badania.