Estudio de fase I de TSN084 en pacientes con tumores malignos avanzados.

Criterios de inclusión:

• Hombres o mujeres ≥18 años.
• Los siguientes tres puntos son evaluados por el investigador y se consideran adecuados para participar en el estudio: A. El sujeto comprende completamente los requisitos del estudio y firma voluntariamente el consentimiento informado por escrito; B. Ser capaz de cumplir con los requisitos de medicación del estudio y todos los procedimientos y evaluaciones relacionados con el estudio; C. No se considera potencialmente poco confiable y/o no cooperativo.
• Cumplir con los requisitos de los tipos de tumores que se muestran a continuación: Estudio de fase Ia: diagnóstico histológico o citológico de neoplasias malignas localmente avanzadas, recidivantes o metastásicas, que no se pueden tratar con la terapia estándar o para las que no se dispone de una terapia estándar. Estudio de fase Ib: Diagnóstico histológico o citológico de las neoplasias malignas localmente avanzadas, recidivantes o metastásicas que no se pueden tratar con el tratamiento estándar o para las que no se dispone de un tratamiento estándar. El investigador principal y el patrocinador determinarán los tipos de tumores específicos/el diseño de la canasta con los genes impulsados ​​específicos en función del resultado del estudio de Fase Ia.
• Las expectativas de supervivencia son ≥ 12 semanas.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1 para la Fase Ia, mientras que 0 a 2 para la Fase Ib. Sujetos con neoplasias malignas avanzadas o metastásicas que tenían al menos una lesión evaluable durante el estudio de fase Ia, mientras que al menos una lesión medible durante el estudio de fase Ib según RECIST V1.1.

• Pacientes con una función orgánica adecuada en el momento de la selección (que no requieren transfusión de sangre, ni uso de factor estimulante hematopoyético o albúmina humana en los 14 días previos a la selección), definida específicamente como:

  1. Rutina de sangre: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥100×109/L; Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Función hepática: Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 Límite superior del valor normal (ULN) y TBIL sérica ≤ 3×LSN en pacientes con metástasis hepática o síndrome de Gilbert confirmado. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN en sujetos sin metástasis hepática; ALT o AST≤ 5×LSN en sujetos con metástasis hepática;
  3. Función renal: aclaramiento de creatinina estimado (CLcr) ≥ 60 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft DW 1976);
  4. Función de coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) y cociente internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × ULN (o dentro del rango objetivo si se encuentra en tratamiento anticoagulante);
  5. Función cardíaca: la ecocardiografía (ECHO) muestra una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50 %.
• Prueba de embarazo en suero (para mujeres en edad fértil) negativa dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de la primera prueba de embarazo negativa en la selección, durante todo el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del producto en investigación. Un paciente está en edad fértil si, en opinión del investigador, es biológicamente capaz de tener hijos y es sexualmente activo.

Criterio de exclusión:

• Ha recibido algún agente en investigación dentro de los 21 días anteriores a la primera administración de TSN084; o ha suspendido cualquier agente en investigación u otros medicamentos antitumorales por menos de 5 vidas medias o 21 días, lo que sea más largo;
• Los efectos tóxicos agudos de la terapia antitumoral previa no se han recuperado a una toxicidad clínicamente significativa de grado ≤1 de NCI-CTCAE V5.0 o al valor inicial antes de la primera administración de TSN084.
• En reposo, el intervalo QT corregido promedio (QTc, se usa la fórmula de corrección de Fridericia) obtenido mediante un electrocardiógrafo (ECG) de 12 derivaciones es > 470 ms (repetido 3 veces). Una variedad de arritmias clínicamente significativas, conducción y anomalías del ECG en reposo, como bloqueo completo de rama izquierda, grado III, grado II, intervalo PR > 250 ms. Varios factores que pueden aumentar el riesgo de QTc prolongado o eventos de arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado en un familiar directo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años, y el uso de cualquier medicamentos conocidos por prolongar los intervalos QT.
• Tiene una hepatitis B activa aguda o crónica definida como un número de copias de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) ≥1 × 103 copias/ml o ≥ 200 UI/ml.
• Tiene hepatitis C activa aguda o crónica (VHC) definida como un nivel de ARN-VHC superior al límite superior del valor de referencia central.
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas podrán inscribirse si las metástasis tumorales del sistema nervioso central (SNC) están confinadas al supratentorial o al cerebelo, han sido tratados adecuadamente (cirugía o radioterapia), han mantenido la estabilidad radiográfica durante al menos 4 semanas y no No requiere corticoides para controlar los síntomas.

• Enfermedades concurrentes que no han sido controladas, tales como:

  1. La infección grave, que incluye pero no se limita a la hospitalización debido a complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, ocurre dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; O pacientes que recibieron antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las dos semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y que recibieron antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de infecciones del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica);
  2. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (grados II-IV de la New York Heart Association) o arritmias sintomáticas o mal controladas;
  3. Otras neoplasias malignas (que no sean carcinoma de células basales no melanoma o carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma de mama/cervicouterino in situ, carcinoma de vejiga superficial que hayan recibido tratamiento radical y sin evidencia de recurrencia de la enfermedad) dentro de los 5 años anteriores al inicio del tratamiento con TSN084 ;
  4. Sospecha o confirmación de leucemia promielocítica aguda (para pacientes con leucemia mieloide aguda) según la morfología, la tipificación inmunitaria, la detección molecular o el cariotipo cromosómico;
  5. Sujetos actuales con meningitis cancerosa, compresión medular, etc.;
  6. Antecedentes de hipertensión mal controlada;
  7. Enfermedad pulmonar endógena sintomática;
  8. Cualquier evento tromboembólico arterial, incluido infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, ocurrido dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
  9. Desnutrición significativa, como la necesidad de suplementos de nutrientes por vía intravenosa. Podrían incluirse aquellos que permanecieron estables durante más de 4 semanas después de la corrección de la desnutrición antes del tratamiento con la primera dosis del producto en investigación.
  10. Invasión tumoral de órganos o vasos sanguíneos importantes circundantes (como grandes vasos mediastínicos, vena cava superior, tráquea, esófago, etc.), o riesgo de fístula esofagotraqueal o fístula esofagopleural;
  11. Después de la implantación de un stent endoesofágico o traqueal;
  12. Otras enfermedades agudas o crónicas o anormalidades en las pruebas de laboratorio que pueden aumentar los riesgos asociados con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación, o interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, hacer que los sujetos no sean elegibles para participar en el estudio;
  13. Tiene antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula 6 meses antes de la inscripción en el estudio;
  14. Derrame del tercer espacio no controlado que requiere drenaje repetido, como derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico, etc. (Se pueden incluir pacientes que no necesitan derrame de drenaje o no tienen un aumento significativo del derrame después de 3 días de cese del drenaje).
• Se espera que reciba otras terapias antitumorales durante el estudio (se permite la radioterapia paliativa).
• Alérgico a TSN084 oa sus componentes.
• Tiene una enfermedad gastrointestinal activa u otra enfermedad, u otros factores, como la resección quirúrgica, que pueden afectar significativamente la absorción, el metabolismo o la excreción del fármaco. Esto incluye pero no se limita a las siguientes condiciones: síndrome de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal, obstrucción intestinal parcial o completa, resección gástrica o del intestino delgado.
• Tiene antecedentes o enfermedades pulmonares graves, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de moderada a grave, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), EPI inducida por fármacos, neumonía infecciosa aguda o crónica, trasplante de pulmón, etc.
• Uso de inductores o inhibidores potentes de fármacos CYP3A.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Disfagia.
• Estar involucrado en otro estudio clínico intervencionista, o en un estudio clínico observacional (no intervencionista), o en la fase de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
• Tuvo un procedimiento quirúrgico mayor (craneotomía, toracotomía, laparotomía, intervención vascular, según lo definido por el investigador) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del producto en investigación, o tuvo una herida, úlcera o fractura sin cicatrizar. Nota: para fines de cuidados paliativos, es aceptable el tratamiento quirúrgico local de lesiones aisladas.
• Pacientes infectados por el VIH (anticuerpos VIH 1/2 positivos).
• Infección por sífilis activa conocida o tuberculosis activa.
• Tiene un historial claro de trastorno mental con tratamiento en curso.
• Un historial de abuso de drogas o uso de drogas.
• El investigador cree que el sujeto puede tener otros factores que pueden afectar los resultados del estudio e interferir con la participación del sujeto en todo el proceso del estudio, incluidas las condiciones físicas previas o existentes, el tratamiento o las pruebas de laboratorio anormales y la falta de voluntad del sujeto para cumplir con todos los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.