Studio di fase I di TSN084 in pazienti con tumori maligni avanzati.

Criterio di inclusione:

• Uomini o donne ≥18 anni.
• I seguenti tre punti sono valutati dallo sperimentatore e sono ritenuti idonei a partecipare allo studio: A. Il soggetto comprende pienamente i requisiti dello studio e firma volontariamente il consenso informato scritto; B. Essere in grado di rispettare i requisiti terapeutici dello studio e tutte le procedure e valutazioni relative allo studio; C. Non ritenuti potenzialmente inaffidabili e/o non collaborativi.
• Soddisfare i requisiti dei tipi di tumore mostrati di seguito: Studio di fase Ia: diagnosi istologica o citologica di tumori maligni localmente avanzati, recidivati ​​o metastatici, non suscettibili di terapia standard o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard. Studio di fase Ib: diagnosi istologica o citologica dei tumori maligni localmente avanzati, recidivati ​​o metastatici non suscettibili di terapia standard o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard. I tipi specifici di tumore/design del paniere con geni guidati specifici saranno determinati dal ricercatore principale e dallo sponsor in base al risultato dello studio di Fase Ia.
• Le aspettative di sopravvivenza sono ≥ 12 settimane.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1 per la fase Ia, mentre da 0 a 2 per la fase Ib. Soggetti con tumori maligni avanzati o metastatici che presentavano almeno una lesione valutabile durante lo studio di fase Ia, mentre almeno una lesione misurabile durante lo studio di fase Ib secondo RECIST V1.1.

• Pazienti con funzionalità d'organo adeguata al momento dello screening (che non richiedono trasfusioni di sangue, nessun uso di fattore stimolante emopoietico o albumina umana nei 14 giorni precedenti lo screening), specificatamente definiti come:

  1. Routine ematica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; Conta piastrinica (PLT) ≥100×109/L; Emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Funzionalità epatica: bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 Limite superiore del valore normale (ULN) e TBIL sierica ≤ 3 × ULN in pazienti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert confermata. Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato transferasi (AST) ≤ 2,5×ULN in soggetti senza metastasi epatiche; ALT o AST≤ 5×ULN in soggetti con metastasi epatiche;
  3. Funzionalità renale: clearance stimata della creatinina (CLcr) ≥ 60 mL/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft DW 1976);
  4. Funzione di coagulazione: tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN (o entro l'intervallo target se in terapia anticoagulante);
  5. Funzionalità cardiaca: l'ecocardiografia (ECHO) mostra la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50%.
• Test di gravidanza su siero (per donne in età fertile) negativo entro 3 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci dal momento del primo test di gravidanza negativo allo screening, durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Un paziente è potenzialmente fertile se, secondo l'opinione dello sperimentatore, è biologicamente in grado di avere figli ed è sessualmente attivo.

Criteri di esclusione:

• Ha ricevuto agenti sperimentali entro 21 giorni prima della prima somministrazione di TSN084; o hanno interrotto qualsiasi agente sperimentale o altri farmaci antitumorali per meno di 5 emivite o 21 giorni, a seconda di quale sia il periodo più lungo;
• Gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale non sono tornati alla tossicità clinicamente significativa di grado NCI-CTCAE V5.0 ≤1 o al basale prima della prima somministrazione di TSN084.
• A riposo, l'intervallo QT corretto medio (QTc, formula di correzione di Fridericia utilizzata) ottenuto dall'esame dell'elettrocardiografo (ECG) a 12 derivazioni è > 470 ms (ripetuto 3 volte). Una varietà di anomalie clinicamente significative di aritmia, conduzione e ECG a riposo, come blocco completo di branca sinistra, grado III, grado II, intervallo PR >250 ms. Vari fattori che possono aumentare il rischio di QTc prolungato o eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, una storia familiare di sindrome del QT lungo in un familiare diretto o morte improvvisa inspiegabile prima dei 40 anni e uso di qualsiasi farmaci noti per prolungare gli intervalli QT.
• Ha un'epatite B attiva acuta o cronica definita come numero di copie del DNA del virus dell'epatite B (HBV) ≥1 × 103 copie/mL o ≥ 200 UI/ml.
• Ha un'epatite C attiva acuta o cronica (HCV) definita come livello di HCV-RNA superiore al limite superiore del valore di riferimento centrale.
• I pazienti con metastasi cerebrali attive potranno arruolarsi se le loro metastasi tumorali del sistema nervoso centrale (SNC) sono limitate al sopratentoriale o al cervelletto, sono stati adeguatamente trattati (chirurgia o radioterapia), hanno mantenuto la stabilità radiografica per almeno 4 settimane e non non richiedono corticosteroidi per controllare i sintomi.

• Malattie concomitanti che non sono state controllate, come:

  1. Infezione grave, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale a causa di infezione, batteriemia o gravi complicazioni di polmonite, si verifica entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; O pazienti che hanno ricevuto antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro due settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e che hanno ricevuto antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione dell'infezione del tratto urinario o della broncopneumopatia cronica ostruttiva);
  2. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association Gradi II-IV) o aritmie sintomatiche o scarsamente controllate;
  3. Altri tumori maligni (diversi dal carcinoma basocellulare non melanoma o carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma mammario/cervicale in situ, carcinoma superficiale della vescica che hanno ricevuto un trattamento radicale e nessuna evidenza di recidiva della malattia) entro 5 anni prima dell'inizio del trattamento con TSN084 ;
  4. Sospetto o conferma di leucemia promielocitica acuta (per i pazienti con leucemia mieloide acuta) sulla base di morfologia, tipizzazione immunitaria, rilevamento molecolare o cariotipo cromosomico;
  5. Soggetti attuali con meningite cancerosa, compressione del midollo spinale, ecc.;
  6. Una storia di ipertensione scarsamente controllata;
  7. Malattia polmonare endogena sintomatica;
  8. Qualsiasi evento tromboembolico arterioso, inclusi infarto miocardico, angina pectoris instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, si è verificato entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
  9. Malnutrizione significativa, come la necessità di integrazione di nutrienti per via endovenosa. Potrebbero essere inclusi coloro che erano stabili per più di 4 settimane dopo la correzione della malnutrizione prima del trattamento con la prima dose del prodotto sperimentale.
  10. Invasione tumorale di importanti organi o vasi sanguigni circostanti (come grandi vasi mediastinici, vena cava superiore, trachea, esofago, ecc.), o a rischio di fistola esofagotracheale o fistola esofagopleurica;
  11. Dopo impianto di stent endoesofageo o tracheale;
  12. Altre malattie acute o croniche o anomalie dei test di laboratorio che possono aumentare i rischi associati alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale, o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, rendere i soggetti non idonei alla partecipazione allo studio;
  13. - Ha una storia di perforazione gastrointestinale e/o fistola 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio;
  14. Versamento incontrollato del terzo spazio che richiede drenaggio ripetuto, come versamento pleurico, ascite, versamento pericardico, ecc. (Possono essere inclusi pazienti che non necessitano di versamento di drenaggio o che non hanno un aumento significativo del versamento dopo 3 giorni dalla cessazione del drenaggio).
• Si prevede di ricevere altre terapie antitumorali durante lo studio (è consentita la radioterapia palliativa).
• Allergico al TSN084 o ai suoi componenti.
• Ha una malattia gastrointestinale attiva o un'altra malattia o altri fattori come la resezione chirurgica che possono influenzare in modo significativo l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione del farmaco. Ciò include ma non limitato alle seguenti condizioni: sindrome da malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale, ostruzione intestinale parziale o completa, resezione gastrica o dell'intestino tenue.
• Ha una grave malattia polmonare o una storia, come una broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a grave, una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite infettiva acuta o cronica, trapianto di polmone, ecc.
• Uso di forti induttori o inibitori di farmaci del CYP3A.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Disfagia.
• Essere coinvolti in un altro studio clinico interventistico, o in uno studio clinico osservazionale (non interventistico), o nella fase di follow-up di uno studio interventistico.
• Storia nota di trapianto allogenico di organi e trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
• - Ha subito una procedura chirurgica maggiore (craniotomia, toracotomia, laparotomia, intervento vascolare, come definito dallo sperimentatore) entro 4 settimane prima della prima somministrazione del prodotto sperimentale o presentava una ferita non cicatrizzata, un'ulcera o una frattura. Nota: per scopi di cure palliative, è accettabile il trattamento chirurgico locale di lesioni isolate.
• Pazienti con infezione da HIV (anticorpo HIV 1/2 positivo).
• Infezione da sifilide attiva nota o tubercolosi attiva.
• Ha una chiara storia di disturbo mentale con trattamento in corso.
• Una storia di abuso di droghe o uso di droghe.
• Lo sperimentatore ritiene che il soggetto possa avere altri fattori che possono influenzare i risultati dello studio e interferire con la partecipazione del soggetto all'intero processo dello studio, comprese condizioni fisiche precedenti o esistenti, trattamenti anormali o test di laboratorio e la riluttanza del soggetto a rispettare tutte le procedure, restrizioni e requisiti dello studio.