Fase I-studie van TSN084 bij patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren.

Inclusiecriteria:

• Mannen of vrouwen ≥18 jaar oud.
• De volgende drie punten worden beoordeeld door de onderzoeker en worden geschikt geacht om aan het onderzoek deel te nemen: A. De proefpersoon begrijpt de vereisten van het onderzoek volledig en ondertekent vrijwillig de schriftelijke geïnformeerde toestemming; B. In staat zijn om te voldoen aan de medicatievereisten van de studie en alle studiegerelateerde procedures en evaluaties; C. Wordt niet beschouwd als mogelijk onbetrouwbaar en/of niet meewerkend.
• Voldoet aan de vereisten van de onderstaande tumortypen: Fase Ia-onderzoek: histologische of cytologische diagnose van lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde maligniteiten die niet geschikt zijn voor standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is. Fase Ib-onderzoek: Histologische of cytologische diagnose van de lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde maligniteiten die niet vatbaar zijn voor standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is. Het specifieke tumortype/basketontwerp met specifiek aangestuurde gen(en) zal worden bepaald door de hoofdonderzoeker en de sponsor op basis van het resultaat van de fase Ia-studie.
• De overlevingsverwachting is ≥ 12 weken.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 tot 1 voor fase Ia, terwijl 0 tot 2 voor fase Ib. Proefpersonen met gevorderde of gemetastaseerde maligniteiten die ten minste één evalueerbare laesie hadden tijdens fase Ia-onderzoek, terwijl ten minste één meetbare laesie tijdens fase Ib-onderzoek volgens RECIST V1.1.

• Patiënten met een adequate orgaanfunctie op het moment van screening (die geen bloedtransfusie nodig hebben, geen gebruik van hematopoëtische stimulerende factor of humaan albumine binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening), specifiek gedefinieerd als:

  1. Bloedroutine: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥100×109/L; Hemoglobine (HGB) ≥ 90 g/L;
  2. Leverfunctie: Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 Bovengrens van de normale waarde (ULN), en serum TBIL ≤ 3×ULN bij patiënten met levermetastasen of bevestigd syndroom van Gilbert. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaattransferase (AST) ≤ 2,5×ULN bij proefpersonen zonder levermetastasen; ALAT of ASAT≤ 5×ULN bij proefpersonen met levermetastasen;
  3. Nierfunctie: geschatte creatinineklaring (CLcr) ≥ 60 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft DW 1976);
  4. Stollingsfunctie: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5×ULN (of binnen het doelbereik bij antistollingstherapie);
  5. Hartfunctie: Echocardiografie (ECHO) toont linkerventrikelejectiefractie (LVEF) > 50%.
• Serumzwangerschapstest (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) negatief binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosering van de onderzoeksbehandeling. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van de eerste negatieve zwangerschapstest bij de screening, gedurende het hele onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Een patiënt is vruchtbaar als hij/zij naar het oordeel van de onderzoeker biologisch in staat is om kinderen te krijgen en seksueel actief is.

Uitsluitingscriteria:

• Onderzoeksmiddelen heeft ontvangen binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van TSN084; of u bent gestopt met onderzoeksgeneesmiddelen of andere antitumorgeneesmiddelen gedurende minder dan 5 halfwaardetijden of 21 dagen, afhankelijk van wat het langst is;
• Acute toxische effecten van eerdere antitumortherapie zijn niet hersteld tot klinisch significante NCI-CTCAE V5.0 graad ≤1 toxiciteit of baseline voorafgaand aan de eerste toediening van TSN084.
• In rust is het gemiddelde gecorrigeerde QT-interval (QTc, gebruikte correctieformule van Fridericia) verkregen door 12-afleidingen elektrocardiograaf (ECG) onderzoek > 470 ms (3 keer herhaald). Een verscheidenheid aan klinisch significante aritmie, geleidings- en rust-ECG-afwijkingen, zoals volledig linkerbundeltakblok, graad III, graad II, PR-interval >250 ms. Verschillende factoren die het risico op verlengde QTc of aritmie kunnen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, een familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom bij een direct familielid of plotseling onverklaarbaar overlijden vóór de leeftijd van 40 jaar, en het gebruik van een medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
• Heeft een acuut of chronisch actieve hepatitis B gedefinieerd als hepatitis B-virus (HBV) Aantal DNA-kopieën ≥1×103 kopieën/ml of ≥ 200 IE/ml.
• Heeft acute of chronische actieve hepatitis C (HCV), gedefinieerd als een HCV-RNA-niveau hoger dan de bovengrens van de centrale referentiewaarde.
• Patiënten met actieve hersenmetastasen mogen worden ingeschreven als hun tumormetastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS) beperkt zijn tot het supratentoriale of cerebellum, adequaat zijn behandeld (chirurgie of radiotherapie), radiografische stabiliteit hebben behouden gedurende ten minste 4 weken, en geen corticosteroïden nodig hebben om de symptomen onder controle te houden.

• Gelijktijdige ziekten die niet onder controle zijn, zoals:

  1. Ernstige infectie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname als gevolg van infectie, bacteriëmie of ernstige longontstekingcomplicaties, treedt op binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; Of patiënten die therapeutische orale of intraveneuze antibiotica kregen binnen twee weken voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling, en die profylactische antibiotica kregen (bijvoorbeeld voor de preventie van urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte);
  2. Symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association Grades II-IV) of symptomatische of slecht gecontroleerde aritmieën;
  3. Andere maligniteiten (anders dan niet-melanoom basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, borst-/cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkig blaascarcinoom die een radicale behandeling hebben ondergaan en geen bewijs van terugkeer van de ziekte) binnen 5 jaar voorafgaand aan de start van de TSN084-behandeling ;
  4. Verdenking of bevestiging van acute promyelocytische leukemie (voor patiënten met acute myeloïde leukemie) op basis van morfologie, immuuntypering, moleculaire detectie of chromosoomkaryotype;
  5. Huidige proefpersonen met meningitis door kanker, compressie van het ruggenmerg, enz.;
  6. Een geschiedenis van slecht gecontroleerde hypertensie;
  7. Symptomatische endogene longziekte;
  8. Elke arteriële trombo-embolische gebeurtenis, waaronder myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, vond plaats binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving;
  9. Aanzienlijke ondervoeding, zoals de behoefte aan intraveneuze voedingssuppletie. Degenen die meer dan 4 weken stabiel waren na correctie van ondervoeding vóór de behandeling van de eerste dosis van het onderzoeksproduct, konden worden opgenomen.
  10. Tumorinvasie van omringende belangrijke organen of bloedvaten (zoals grote mediastinale vaten, superieure vena cava, luchtpijp, slokdarm, enz.), of risico op slokdarmfistel of slokdarmfistel;
  11. Na implantatie van een endo-oesofageale of tracheale stent;
  12. Andere acute of chronische ziekten of afwijkingen in laboratoriumtests die de risico's van deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten kunnen verhogen, of de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, proefpersonen niet in aanmerking kunnen laten komen voor deelname aan het onderzoek;
  13. Heeft een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving;
  14. Ongecontroleerde effusie in de derde ruimte die herhaalde drainage vereist, zoals pleurale effusie, ascites, pericardiale effusie, enz. (Patiënten die geen drainage-effusie nodig hebben of geen significante toename van effusie hebben na 3 dagen stoppen met drainage, kunnen worden opgenomen).
• Zal naar verwachting andere antitumortherapieën krijgen tijdens de studie (palliatieve radiotherapie is toegestaan).
• Allergisch voor TSN084 of zijn componenten.
• Heeft een actieve gastro-intestinale aandoening of andere ziekte, of andere factoren zoals chirurgische resectie die de absorptie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk kunnen beïnvloeden. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, de volgende aandoeningen: malabsorptiesyndroom, inflammatoire darmaandoening, gedeeltelijke of volledige darmobstructie, maag- of dunnedarmresectie.
• Heeft een ernstige longziekte of een voorgeschiedenis, zoals matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door drugs geïnduceerde ILD, acute of chronische infectieuze longontsteking, longtransplantatie, enz.
• Gebruik van sterke inductoren of remmers van CYP3A-geneesmiddelen.
• Zwangere of zogende vrouwen.
• Dysfagie.
• Betrokken zijn bij een andere interventionele klinische studie, of bij een observationele (niet-interventionele) klinische studie, of in de follow-upfase van een interventionele studie.
• Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Een grote chirurgische ingreep (craniotomie, thoracotomie, laparotomie, vasculaire interventie, zoals gedefinieerd door de onderzoeker) heeft ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksproduct, of een niet-genezende wond, zweer of breuk heeft gehad. Opmerking: Voor palliatieve zorgdoeleinden is lokale chirurgische behandeling van geïsoleerde laesies aanvaardbaar.
• HIV-geïnfecteerde patiënten (HIV 1/2 antilichaam positief).
• Bekende actieve syfilisinfectie of actieve tuberculose.
• Heeft een duidelijke geschiedenis van psychische stoornissen met lopende behandeling.
• Een geschiedenis van drugsmisbruik of drugsgebruik.
• De onderzoeker is van mening dat de proefpersoon mogelijk andere factoren heeft die de resultaten van het onderzoek kunnen beïnvloeden en de deelname van de proefpersoon aan het gehele onderzoeksproces kunnen verstoren, inclusief eerdere of bestaande fysieke aandoeningen, abnormale behandeling of laboratoriumtests, en de onwil van de proefpersoon om te voldoen aan alle procedures, beperkingen en vereisten van het onderzoek.