進行がんにおける同種 NKG2DL 標的 CAR γδ T 細胞 (CTM-N2D) (ANGELICA)

治験薬

研究治療では、同種異系 NKG2DL ターゲティング CAR 移植 γδ T 細胞 (CTM-N2D とも呼ばれます) を使用します。 治療 a) (γδ T 細胞、例えば、γδ TCR、NKG2D、DNAM-1 の組み込み受容体を介して) 複数のストレス誘発がん抗原をターゲットします。 (b) 8 つの既知の NKG2DL、たとえば MICA/B、ULBP1-6 をターゲットにします (移植された NKG2DL ターゲット CAR を介して)。 ヒトでは、NKG2DL は MICA/B および ULBP1-6 として識別されます。 多くの腫瘍細胞株とさまざまな組織起源の原発腫瘍が NKG2DL を発現し、CTM-N2D 療法の魅力的な標的を提供します

CTM-N2D は、結合単位として NKG2D の細胞外ドメインを含む CAR を発現する同種異系の γδ T 細胞を指します。 CTM-N2D は、γδ T 細胞の増殖と mRNA エレクトロポレーションにより、同種の健康なドナーの末梢血単核細胞 (PBMC) から製造されます。

CTM-N2D は、100ml の注入溶液 (5% ヒト血清アルブミンを含む生理食塩水) に最大 1x10^9 個の細胞を含むように注入バッグに梱包され、予定された注入の日に臨床現場に届けられます。 輸送温度は2～8℃に保たれます。

研究デザイン

これは、私が研究する 2 つのコホート フェーズです。 コホート 1 (患者内用量漸増コホート) では、被験者に CTM-N2D を漸増用量で 4 回注入します。 7日。 これは、最適な投与量を識別するためです。 コホート 2 (最適用量コホート) では、被験者に最適用量の CTM-N2D を 4 回注入し、7 日ごとに 1 回注入する間隔で投与します。 これは、安全性と忍容性をさらに確認するためのものです。

コホート 1 の最初の 3 人の患者で DLT が検出されない場合、コホート 2 の募集が開始され、6 人の患者が 1x10^9/注入で CTM-N2D の 4 回投与で治療されます。

患者内用量漸増コホートの患者は、最初の 4 回の投与で順番に治療されます（つまり、最初の 4 回の投与がすべて最初の患者に投与された後にのみ、2 番目の患者の治療を開始できます）。 このような制限は、維持用量には適用されません。 最適用量コホートでは、別の 3 人の患者が募集される前に、最初に 3 人の患者が募集され、治療され、DLT について観察されます。 0/6 または 1/6 DLT が最適用量コホートで見られる場合、最適用量は RP2D として確立されます。

患者がCTM-N2Dの最初の4回の投与後、および試験治療の開始から2か月後の最初の画像検査の後に進行性疾患を示さない場合（つまり、C1：1D1）、CTM-N2Dの維持用量が製造され、投与されます。 2ヶ月に1回、最大5回。 コンピュータ断層撮影（CT）スキャン（または治験責任医師が適切と判断するその他の形式の放射線評価）を 2 か月ごとに実施して、製造前（20 日間のプロセス）および各維持量の投与前に疾患の安定性（または反応）を評価します。

5 回の維持用量を超える CTM-N2D による治療は、治験依頼者および PI との協議に左右されます。 CTM-N2D の維持用量による治療は、DLT の決定では考慮されません。

研究手順と評価

インフォームド コンセントが得られ、被験者の適格性が確認されると、CytoMed は、指定された被験者の CTM-N2D の製造をスケジュールおよび計画します。

治療レジメンは、CTM-N2D の週 4 回の投与による最初の治療サイクルの前に、フルダラビンとシクロホスファミドを使用したリンパ球除去から始まります。 ゾレドロン酸は、CTM-N2D の効力を最大化するために、各 CTM-N2D 注入の 1 日前に投与されます。 被験者は静脈内注入によりCTM-N2Dを受け取ります。 CTM-N2D の生存率をさらに高めるために、各 CTM-N2D 注入後 2 時間以内に 1x10^6 IU/m2 の用量の IL-2 を皮下注射します。

臨床評価は、プロトコルに記載されている指定された時点で実行されます。 その他の関連するラボ/画像評価は、サイト調査員が適切と判断した時点でいつでも実行できます。

CTM-N2D注入後の患者の健康状態を評価し、CTM-N2Dの薬物動態と生物活性を監視するために、研究期間中のさまざまな時点で被験者から血液サンプルを収集します。 その他の血液調査は、試験プロトコルで予定されているように、施設のガイドラインに従って臨床現場で実施されます。 研究者の裁量により、追加の実験室調査が実施される場合があります。

指定された時点での腫瘍の評価は、RECIST基準バージョン1.1に従って、専任の独立した放射線科医によって報告されます。 他の画像診断法は、研究者の裁量で考慮される場合があります。

オフスタディのフォローアップと評価

CTM-N2D療法がPDまたは許容できないAEのために中止された場合、研究外のフォローアップと評価は、被験者が研究から除外された日から最大14日間行われます。

容認できないAEのために被験者が研究から除外された場合、AEは、AEが安定するまで、またはオフとして他の抗腫瘍療法の開始まで、研究治療の最後の投与から少なくとも28日間追跡されるべきである.いずれか早い方で治療法を研究します。

研究後のフォローアップと手順

治験責任医師の裁量により、治験終了時から死亡まで、または最後の患者が治験治療を開始してから最大 48 か月までのいずれか早い方まで、被験者の生存状況を追跡します。

中止の来院と手続き

研究から自発的に撤退した場合でも、被験者には、予定された評価を継続するオプションと、研究評価の終了を完了するオプションが与えられます。 適切な医療ケアは、治験実施施設の臨床医によって引き続き行われます。

安全性、有害事象および毒性管理

研究治療レジメンの安全性は、研究期間中に試験対象に現れた毒性またはAesを監視および記録することによって評価されます。 NCI CTCAE v5.0 にある Aes の説明とその評価尺度は、AE の報告に使用されます。

イベントの報告

研究者は、研究における「被験者またはその他へのリスクを伴う予期せぬ問題」(「UPIRTSO」) イベントを収集、記録し、NHG ドメイン固有審査委員会 (DSRB) に報告することが期待されています。 UPIRTSO イベントの基準と、NHG DSRB に報告するためのタイムラインは、プロトコルで定義されています。

SAE の HSA への報告

治験責任医師は、CytoMed Therapeutics Pte Ltd を通じて、SAE を収集、記録、および健康科学局 (HSA) に報告することが期待されています。 予想外で治験薬に関連するすべての SAE は HSA に報告されます。

予想外で治験薬に関連するすべての SAE が報告されます。 治験責任医師は、その症例が迅速な報告の資格があることを最初に知ってから 24 時間以内に CytoMed Therapeutics Pte Ltd に通知する責任があります。 CytoMed Therapeutics Pte Ltd は、治験責任医師から SAE レポートを受け取ってから 15 暦日以内に SAE を HSA に報告します。 フォロー情報は、利用可能になり次第、積極的に求めて提出します。 致命的または生命を脅かす症例の場合、HSA はできるだけ早く通知されますが、症例が適格であることが最初にわかってから 7 暦日以内に通知され、さらに 8 暦日以内に完全な報告が続きます。

安全監視計画

治験責任医師は、治験中の被験者の適切な医療に責任を負います。 治験責任医師は、各治療サイクルの前に毒性を監視するためにすべての患者を確認します。 被験者が AE を報告した場合、イベントが解決または安定するまで、治験責任医師は適切なケアとフォローアップ評価を実施する必要があります。

研究に関連する知識を持つ専門家によって形成された独立したデータ安全監視委員会 (iDSMB) が、この試験の安全面を監視します。 理事会は、各コホートの完了後、および/または DLT が発生した場合に、安全性データを確認します。

用量制限毒性（DLT）

DLT は、予期しないグレード 3 または 4 の非血液毒性として定義され、おそらく CTM-N2D 注入に関連し、試験治療の開始直後から 8 週間以内に経験されます (すなわち、C1:1D1)。 CTM-N2D の維持用量による治療は、DLT の決定では考慮されません。 DLT の基準はプロトコルで定義されています。

患者が DLT の基準を満たす毒性を経験した場合はいつでも、研究治療は中断されます。 治験責任医師は、治験責任医師が観察した DLT を、その発生を知ってから 24 時間以内に治験依頼者に報告する責任があります。

毒性管理

現在の CAR-T 細胞療法は、B 細胞性悪性腫瘍および多発性骨髄腫の治療に使用されています。 これらの試験からの臨床経験は、潜在的な重度の毒性が珍しくないことを示しています。 CAR-T 療法におけるこのような潜在的な深刻な毒性には、サイトカイン放出症候群 (CRS)、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群 (ICANS)、オンターゲットオフ腫瘍毒性、腫瘍溶解症候群 (TLS)、および免疫原性が含まれます。

潜在的な CAR-T 毒性の等級付けと管理は、米国移植細胞療法学会 (ASTCT; 以前の米国血液骨髄移植協会 (ASBMT)) によって提案された等級付けシステムに従います。 ただし、機関の慣行とサブスペシャリティの入力が優先され、必要に応じてこのプロトコルに取って代わります。

CTM-N2D 治療で特に懸念されるのは、潜在的な「オンターゲット オフガン」毒性です。 CTM-N2D は NKG2D リガンドを標的としますが、これは感染、炎症、またはストレスによって非がん細胞でアップレギュレートされる可能性があります。 CTM-N2D による非癌細胞の認識は、CRS および自己免疫毒性を引き起こす可能性があります。 被験者は、腫瘍溶解症候群（TLS）についても監視されます。

被験者の離脱

被験者は、治験責任医師または施設での将来の医療を害することなく、いつでも、理由の如何を問わず、治験から脱退する権利を有します。 研究プロトコルを完了していない被験者は、早期に研究を中止したと見なされます。 時期尚早の中止の理由 (たとえば、自発的離脱、毒性、死亡) は、症例報告フォームに記録する必要があります。 最終試験評価は中止時に完了する。

治験責任医師および/または治験依頼者は、治験薬および/または他のプロトコルが必要とする治療法、プロトコル手順、または治験全体から、または治験完了前の任意の時点で被験者を撤回することを決定することもできます。

研究モニタリング

治験責任医師は、治験責任医師および治験に関与する治験チーム全体に、治験薬の投与を含むすべての治験手順を理解させる責任があります。 治験責任医師は、この治験に登録した被験者の安全性を監視し、異常と思われる事象が被験者にとって予想外の利益と見なされる可能性がある場合でも、治験責任医師に警告する責任があります。 治験責任医師は、治験期間中、被験者の適切な医療に責任を負います。

SAE、または被験者が研究から撤退する結果となったAesの場合、治験責任医師は、AEが解決するか、安定するか、または説明されるまで、被験者のケアとフォローアップに責任を負います。

データの収集と分析

データは、Redcap と呼ばれる電子データ キャプチャ システムに記録および保存されます。 CRF は、さらなる分析のために SPSS および Excel スプレッドシートに変換されます。 ANOVA多変量解析は、連続変数の統計的有意性を決定するために使用されます。 カイ 2 乗とフィッシャーの正確確率検定を使用して、カテゴリ変数間の関連性を評価します。