Cellules T CAR γδ allogéniques ciblant NKG2DL (CTM-N2D) dans les cancers avancés (ANGELICA)
Un essai de phase I pour évaluer les cellules T γδ allogéniques ciblant NKG2DL (CTM-N2D) chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées ou d'hémopathies malignes
CAR-T est un traitement anticancéreux pionnier qui a réussi dans certains cancers. Ce traitement se fait d'abord en prélevant des cellules sanguines du patient. Puis, en laboratoire, une protéine artificielle - un récepteur d'antigène chimérique (CAR) est greffée à la surface des cellules immunitaires. Les cellules modifiées, qui sont réadministrées au patient, ont de meilleures capacités à cibler et à détruire les cancers que les cellules immunitaires non modifiées.
Le CAR-T actuellement approuvé ne peut être utilisé que de manière autologue. c'est-à-dire que le patient recevra un traitement CAR-T fabriqué à partir de ses propres cellules. En effet, le traitement CAR-T actuel utilise des cellules T αβ - un type de cellule immunitaire qui est en grande partie non transférable entre les êtres humains en raison du risque élevé de maladie du greffon contre l'hôte. Cependant, le CAR-T autologue présente de nombreuses limitations. Un long processus de fabrication s'ensuit après que le patient a donné son propre sang, accompagné d'un risque élevé d'échec de fabrication, qui peut être attribué à la qualité des cellules des patients cancéreux subissant une thérapie anticancéreuse stressante.
CytoMed Therapeutics est le pionnier d'un nouveau traitement CAR-T (CTM-N2D) qui pourrait conférer certains avantages par rapport au traitement CAR-T actuel. CTM-N2D utilise un sous-type de cellule immunitaire - cellule T γδ. Deuxièmement, le CAR sur CTM-N2D cible un antigène de surface appelé NKG2DL qui est couramment présent dans de nombreux cancers. Ces deux caractéristiques peuvent conférer un profil de produit plus sûr, de meilleure qualité et peuvent être efficaces dans les cancers où les traitements CAR-T précédents ne l'ont pas été.
L'essai clinique de phase I de CTM-N2D sera mené au National University Hospital de Singapour. L'objectif de cet essai clinique est de déterminer la dose optimale de CTM-N2D et d'étudier son innocuité et sa tolérabilité. Les sujets de l'essai clinique seront également étudiés pour leur réponse tumorale au CTM-N2D.
CTM-N2D a fait l'objet d'études précliniques. Les données pertinentes d'autres essais cliniques sont également utilisées pour déduire le résultat attendu et les stratégies de gestion de cet essai clinique. Le comité d'éthique de l'établissement doit donner son approbation avant le début de l'étude. Un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données surveille l'aspect sécurité de cet essai.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Médicament à l'étude
Le traitement à l'étude utilise des lymphocytes T γδ allogéniques ciblant NKG2DL (également connus sous le nom de CTM-N2D). Le traitement a) cible plusieurs antigènes cancéreux induits par le stress (via les récepteurs intégrés sur les cellules T γδ, par exemple, γδ TCR, NKG2D, DNAM-1); et (b) cible huit NKG2DL connus, par exemple MICA/B, ULBP1-6 (via le CAR greffé ciblant NKG2DL). Chez l'homme, les NKG2DL sont identifiés comme MICA/B et ULBP1-6. De nombreuses lignées cellulaires tumorales et tumeurs primaires de diverses origines tissulaires expriment des NKG2DL, fournissant des cibles attrayantes pour la thérapie CTM-N2D
CTM-N2D fait référence à des cellules T γδ allogéniques qui expriment des CAR contenant un domaine extracellulaire de NKG2D comme unité de liaison. Le CTM-N2D est fabriqué à partir de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains allogéniques par expansion des cellules T γδ et électroporation d'ARNm.
Le CTM-N2D sera conditionné dans une poche de perfusion pouvant contenir jusqu'à 1 x 10 ^ 9 cellules dans 100 ml de solution pour perfusion (solution saline avec 5 % d'albumine sérique humaine) et livré au site clinique le jour de la perfusion prévue. La température de transport sera maintenue entre 2 et 8°C.
Étudier le design
Il s'agit d'une étude de phase I à deux cohortes. Dans la cohorte 1 (cohorte d'escalade de dose intra-patient), les sujets recevront quatre perfusions de CTM-N2D à des doses croissantes : 1x10^7, 1x10^8, 3x10^8 ou 1x10^9 par perfusion à un intervalle d'une perfusion toutes les 7 jours. Il s'agit de discerner une dose optimale. Dans la cohorte 2 (cohorte de dose optimale), les sujets recevront quatre perfusions de CTM-N2D à la dose optimale, qui sont administrées à un intervalle d'une perfusion tous les 7 jours. Il s'agit de confirmer davantage la sécurité et la tolérabilité.
Si aucun DLT n'est détecté chez les 3 premiers patients de la cohorte 1, le recrutement pour la cohorte 2 commencera, avec 6 patients à traiter avec quatre doses de CTM-N2D à 1x10^9/perfusion.
Les patients de la cohorte d'escalade de dose intra-patient seront traités dans l'ordre pour les quatre premières doses (c'est-à-dire que ce n'est qu'après l'administration des quatre premières doses pour le premier patient que le traitement du deuxième patient pourra commencer). Cette restriction n'est pas étendue aux doses d'entretien. Dans la cohorte de dose optimale, 3 patients seront d'abord recrutés, traités et observés pour la DLT, avant que 3 autres patients ne soient recrutés. Si 0/6 ou 1/6 DLT est observé dans la cohorte de dose optimale, la dose optimale sera établie comme RP2D.
Si les patients ne présentent pas de progression de la maladie après les 4 premières doses de CTM-N2D et après la première imagerie à 2 mois du début du traitement à l'étude (c'est-à-dire C1 : 1D1), des doses d'entretien de CTM-N2D seront fabriquées et administrées. une fois tous les 2 mois pour un maximum de 5 doses. Une tomodensitométrie (TDM) (ou d'autres formes d'évaluation radiologique jugées appropriées par l'investigateur) sera effectuée tous les 2 mois pour évaluer la stabilité (ou la réponse) de la maladie avant la fabrication (un processus de 20 jours) et l'administration de chaque dose d'entretien.
Le traitement par CTM-N2D au-delà de 5 doses d'entretien dépendra d'une discussion avec le promoteur et le PI. Les traitements avec des doses d'entretien de CTM-N2D ne seront pas pris en compte dans la détermination du DLT.
Procédures d'étude et évaluations
Une fois le consentement éclairé obtenu et l'éligibilité du sujet confirmée, CytoMed programmera et planifiera la fabrication du CTM-N2D pour le sujet donné.
Le schéma thérapeutique commence par une lymphodéplétion à l'aide de fludarabine et de cyclophosphamide pour préconditionner le patient avant le premier cycle de traitement avec quatre doses hebdomadaires de CTM-N2D. L'acide zolédronique sera administré un jour avant chaque perfusion de CTM-N2D afin de maximiser la puissance de CTM-N2D.mTrial les sujets recevront CTM-N2D par perfusion i.v. Pour améliorer encore la survie de CTM-N2D, une dose de 1x10^6 UI/m2 d'IL-2 sera injectée par voie sous-cutanée dans les 2 heures suivant chaque perfusion de CTM-N2D.
Les évaluations cliniques seront effectuées à des moments précis, comme indiqué dans le protocole. Toute autre évaluation de laboratoire/d'imagerie pertinente peut être effectuée à tout moment, si cela est jugé approprié par le(s) enquêteur(s) du site.
Pour évaluer le bien-être des patients après la perfusion de CTM-N2D ainsi que pour surveiller la pharmacocinétique et les bioactivités de CTM-N2D, des échantillons de sang seront prélevés sur les sujets de l'essai à différents moments tout au long de la période d'étude. D'autres examens sanguins doivent être effectués sur le site clinique, comme prévu dans le protocole d'essai et conformément aux directives de l'établissement. Des examens de laboratoire supplémentaires peuvent être effectués à la discrétion de l'investigateur.
Les évaluations de la tumeur à des moments précis doivent être rapportées par un radiologue indépendant dédié, conformément aux critères RECIST version 1.1. D'autres modalités d'imagerie peuvent être envisagées à la discrétion de l'investigateur.
Suivi et évaluations hors études
Dans le cas où le traitement par CTM-N2D est interrompu en raison d'une MP ou d'un EI inacceptable, un suivi et des évaluations hors étude seront effectués jusqu'à 14 jours à compter de la date à laquelle le sujet est retiré de l'étude.
Si le sujet de l'essai est retiré de l'étude en raison d'un EI inacceptable, l'EI doit être suivi pendant au moins 28 jours à compter de la dernière dose du traitement à l'étude jusqu'à ce que l'EI soit stabilisé, ou jusqu'à l'initiation d'un autre traitement antitumoral en cas d'arrêt. traitement de l'étude, selon la première éventualité.
Suivi et procédures post-études
Les sujets de l'essai seront suivis pour l'état de survie, à la discrétion de l'investigateur, de la fin de l'étude jusqu'à leur décès, ou pendant une période pouvant aller jusqu'à 48 mois après que le dernier patient a commencé le traitement à l'étude, selon la première éventualité.
Visite d'arrêt et procédures
En cas de retrait volontaire de l'étude, le sujet d'essai aura toujours la possibilité de poursuivre les évaluations programmées, ainsi que de compléter une évaluation de fin d'étude. Des soins médicaux appropriés continueront d'être prodigués par les cliniciens sur le site de l'étude.
Sécurité, événements indésirables et gestion de la toxicité
La sécurité du schéma thérapeutique de l'étude sera évaluée en surveillant et en enregistrant toute toxicité ou Aes apparue chez les sujets de l'essai au cours de la période d'étude. Les descriptions d'Aes et leurs échelles de notation trouvées dans le NCI CTCAE v5.0 seront utilisées pour les rapports d'AE.
Rapports d'événements
L'investigateur est censé collecter, enregistrer et signaler les événements "Problèmes imprévus impliquant un risque pour les sujets ou autres" ("UPIRTSO") dans l'étude aux comités d'examen spécifiques au domaine (DSRB) du NHG. Les critères pour les événements UPIRTSO et leur calendrier de notification au NHG DSRB sont définis dans le protocole.
Signalement des EIG à la HSA
L'investigateur doit collecter, enregistrer et signaler les EIG à la Health Science Authority (HSA) par l'intermédiaire de CytoMed Therapeutics Pte Ltd. Tous les EIG inattendus et liés au médicament à l'étude seront signalés à la HSA.
Tous les EIG inattendus et liés au médicament à l'étude seront signalés. L'investigateur est chargé d'informer CytoMed Therapeutics Pte Ltd dans les 24 heures suivant la première prise de connaissance que le cas est éligible pour une notification accélérée. CytoMed Therapeutics Pte Ltd signalera les EIG à HSA au plus tard 15 jours calendaires après réception des rapports d'EIG de l'investigateur. Les informations de suivi seront activement recherchées et soumises dès qu'elles seront disponibles. Pour les cas mortels ou mettant la vie en danger, HSA sera informé dès que possible mais au plus tard 7 jours calendaires après la première connaissance qu'un cas est admissible, suivi d'un rapport complet dans les 8 jours calendaires supplémentaires.
Plan de surveillance de la sécurité
L'investigateur est responsable de la prise en charge médicale appropriée des sujets pendant l'étude. L'investigateur examinera tous les patients pour surveiller la toxicité avant chaque cycle de traitement. Si un sujet signale un EI, des soins appropriés et une évaluation de suivi doivent être mis en œuvre par l'investigateur jusqu'à ce que l'événement soit résolu ou stable.
Un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données (iDSMB) formé d'experts ayant une connaissance pertinente de l'étude surveillera l'aspect sécurité de cet essai. Le conseil examinera les données de sécurité après la fin de chaque cohorte et/ou si un DLT se produit.
Toxicités limitant la dose (DLT)
La DLT est définie comme une toxicité non hématologique inattendue de grade 3 ou 4, probablement liée à la perfusion de CTM-N2D et ressentie dans les 8 semaines immédiatement après le début du traitement à l'étude (c'est-à-dire, C1 : 1D1). Les traitements avec des doses d'entretien de CTM-N2D ne seront pas pris en compte dans la détermination du DLT. Les critères de DLT sont définis dans le protocole.
Chaque fois qu'un patient présente une toxicité qui remplit les critères d'un DLT, le traitement de l'étude sera interrompu. L'investigateur est responsable du signalement de la DLT observée par l'investigateur au promoteur dans les 24 heures suivant la connaissance de sa survenue.
Gestion de la toxicité
La thérapie cellulaire CAR-T actuelle a été utilisée pour traiter les tumeurs malignes à cellules B et le myélome multiple. Les expériences cliniques de ces essais montrent que les toxicités graves potentielles ne sont pas rares. Ces toxicités graves potentielles dans la thérapie CAR-T comprennent le syndrome de libération de cytokines (CRS), le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS), la toxicité hors tumeur ciblée, le syndrome de lyse tumorale (TLS) et l'immunogénicité.
Le classement et la gestion des toxicités CAR-T potentielles suivent un système de classement proposé par l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT ; anciennement American Society for Blood and Marrow Transplantation, ASBMT). Cependant, les pratiques de l'établissement et les contributions des sous-spécialités prévaudront et remplaceront ce protocole si nécessaire.
Une préoccupation spécifique pour le traitement CTM-N2D est la toxicité potentielle "sur cible hors cancer". CTM-N2D cible les ligands NKG2D, qui peuvent être régulés positivement dans les cellules non cancéreuses lors d'une infection, d'une inflammation ou d'un stress. La reconnaissance des cellules non cancéreuses par le CTM-N2D peut provoquer un SRC et une toxicité auto-immune. Les sujets seront également surveillés pour le syndrome de lyse tumorale (TLS).
Retrait du sujet
Les sujets ont le droit de se retirer de l'étude à tout moment et pour n'importe quelle raison, sans préjudice de leurs soins médicaux futurs par l'investigateur ou à l'établissement. Les sujets qui ne terminent pas le protocole d'étude seront considérés comme ayant interrompu prématurément l'étude. Les raisons de l'arrêt prématuré (par exemple, retrait volontaire, toxicité, décès) doivent être consignées sur le formulaire de rapport de cas. Les évaluations finales de l'étude seront terminées au moment de l'arrêt.
L'investigateur et/ou le promoteur peuvent également décider de retirer un sujet du produit expérimental et/ou d'autres thérapies requises par le protocole, des procédures de protocole ou de l'étude dans son ensemble ou à tout moment avant la fin de l'étude.
Suivi de l'étude
L'investigateur principal est chargé de familiariser le ou les investigateurs et l'ensemble de l'équipe d'étude impliquée dans l'étude avec toutes les procédures d'étude, y compris l'administration du médicament à l'étude. Les investigateurs sont chargés de surveiller la sécurité des sujets qui se sont inscrits à cette étude et d'alerter l'investigateur principal de tout événement qui semble inhabituel, même si cet événement peut être considéré comme un bénéfice imprévu pour le sujet. Les enquêteurs sont responsables des soins médicaux appropriés des sujets tout au long de la période d'étude.
En cas d'EIG ou d'EIA entraînant le retrait d'un ou plusieurs sujets de l'étude, les investigateurs restent responsables des soins et du suivi du ou des sujets jusqu'à ce que l'EI se résolve, se stabilise ou soit expliqué.
Collecte et analyse des données
Les données sont enregistrées et stockées sur un système électronique de capture de données appelé Redcap. Les CRF seront traduits en feuilles de calcul SPSS et Excel pour une analyse plus approfondie. L'analyse multivariée ANOVA sera utilisée pour déterminer la signification statistique des variables continues. Le chi carré et le test exact de Fisher seront utilisés pour évaluer les associations entre les variables catégorielles.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Anand D Jeyasekharan, Dr
- Numéro de téléphone: +65 6908 2222
- E-mail: anand_jeyasekharan@nuhs.edu.sg
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Jieming Zeng, Dr
- Numéro de téléphone: +65 8428 8970
- E-mail: jiemingzeng@cytomed.sg
Lieux d'étude
-
-
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Singapore, Singapour
- Recrutement
- National University Hospital
-
Contact:
- Anand D Jeyasekharan
- Numéro de téléphone: +65 6908 2222
- E-mail: anand_jeyasekharan@nuhs.edu.sg
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Chercheur principal:
- Anand D Jeyasekharan, MBBS
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Au moins 21 ans
- Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse spécifiques à l'étude (le cas échéant, le consentement éclairé écrit peut inclure l'accès à tous les tissus tumoraux d'archives, par exemple, les échantillons diagnostiques et/ou les plus récents pour une étude corrélative)
- Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ou 1 et espérance de vie estimée supérieure à 12 semaines
- Les femmes en âge de procréer doivent être sous contraception efficace (si elles sont sexuellement actives), ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début de la lymphodéplétion.
- Pendant la durée de l'étude et pendant 1 semaine après la dernière administration du médicament à l'étude, les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs) avec tous leurs partenaires sexuels. Lorsque le partenaire sexuel est une «femme en âge de procréer» qui n'utilise pas de contraception efficace, les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif (avec spermicide) pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose d'un médicament à l'étude.
Fonction hépatique, rénale et pulmonaire adéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :
- AST ou ALT ≤ 3 x LSN
- Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
- Débit de filtration glomérulaire (DFG) > 50 mL/min, tel qu'évalué à l'aide de la formule de Cockroft-Gault ou d'un prélèvement de créatinine urinaire sur 24 h
- SpO2 dans l'air ambiant > 94 %
Réserve de moelle osseuse adéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0x10^9/L
- Numération plaquettaire ≥ 75 x 10^9/L
- Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
- Les patients doivent avoir un cancer métastatique résistant ou jugé inadapté à au moins deux lignes standard de schémas thérapeutiques anticancéreux, dans le cadre de leur prise en charge de la maladie récurrente/persistante.
- Présence de tumeur mesurable selon les critères RECIST 1.1
- Sérum 25 Hydroxyvitamine D totale ≥ 20ng/ml
- Avoir un diagnostic de cancer connu pour exprimer les ligands NKG2D
Critère d'exclusion:
- À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur ≥ Critères de terminologie communs du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0 Grade 2
- Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales sauf si asymptomatique, stable et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début de la lymphodéplétion
- À en juger par l'enquêteur, toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées, de diathèses hémorragiques actives, de transplantation rénale ou d'infection active, y compris tout patient connu pour avoir le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l'hépatite. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
- Tous les patients HBsAg-positifs (Pour les patients HBsAg-négatifs, mais anti-HBc total positifs, la charge virale du VHB sera testée plus avant. Si la charge virale VHB est négative, les patients peuvent être inclus.)
Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés, y compris les maladies inflammatoires de l'intestin (par exemple, la colite ou la maladie de Crohn), la diverticulite (à l'exception de la diverticulose), le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de sarcoïdose ou le syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, maladie rhumatoïde arthrite, hypophysite, uvéite, etc.). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
- Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie
- Sujets souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
- Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
- Les sujets sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le moniteur médical
- Sujets atteints de maladie cœliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
- Pour les autres affections auto-immunes ou inflammatoires non spécifiquement mentionnées, discuter au cas par cas avec l'investigateur et le moniteur médical
- Affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée (par exemple, MPOC grave, maladie de Parkinson grave, maladie intestinale inflammatoire active) ou affection psychiatrique (le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis)
- Patientes qui allaitent ou patientes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace
- Recevoir, ou avoir reçu au cours des quatre semaines précédant le début de la lymphodéplétion, tout produit expérimental
- Traitement avec tout produit biologique expérimental (par exemple, bloqueurs de points de contrôle immunitaire, anticorps, nanoparticules, expérimental) pendant les quatre semaines précédant le début de la lymphodéplétion
- Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure au cours des quatre semaines précédant le début de la lymphodéplétion
- Radiothérapie (à l'exception de la radiothérapie palliative planifiée ou en cours sur les os en dehors de la région de la maladie mesurable) au cours des trois semaines précédant le début de la lymphodéplétion
- Infection active nécessitant un traitement systémique à long terme (> 2 semaines) avec des antibiotiques, des antifongiques ou des antiviraux
- Dysfonctionnement cardiaque tel que défini comme : infarctus du myocarde dans les six mois suivant l'entrée à l'étude, insuffisance cardiaque de classe II/III/IV NYHA, angor instable, arythmies cardiaques instables ou FEVG réduite < 50 %.
L'un des critères cardiaques suivants :
- Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 msec
- Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré)
- Hypertension non contrôlée nécessitant une intervention clinique
- Échec de l'autorisation dentaire (pour l'administration d'acide zolédronique)
- Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude
Critères de retrait du sujet
Le traitement peut se poursuivre jusqu'à ce que l'un des critères suivants s'applique :
- Progression de la maladie
- Maladie intercurrente qui empêche la poursuite de l'administration du traitement
- Événement(s) indésirable(s) inacceptable(s)
- Toxicités non hématologiques intolérables ≥ NCI CTCAE v5.0 Grade 2
- Toxicités hématologiques ou non hématologiques ingérables ≥ NCI CTCAE v5.0 Grade 3
- Modifications générales ou spécifiques de l'état du patient qui rendent le patient inapte à un traitement ultérieur à la discrétion de l'investigateur
- Patient qui ne peut pas se remettre d'un ou de plusieurs événements indésirables et qui entraîne un retard de traitement de > 4 semaines
- Patient qui décide de se retirer de l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras d'augmentation de dose
Quatre perfusions de CTM-N2D à doses croissantes : 1x10^7, 1x10^8, 3x10^8 ou 1x10^9 par perfusion à un intervalle d'une perfusion tous les 7 jours.
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Dans la production de CTM-N2D, les cellules sanguines de donneurs sains sont utilisées comme matières premières.
Grâce à une technologie d'expansion exclusive, des cellules T γδ de haute pureté peuvent être obtenues.
Ces cellules T γδ sont en outre greffées avec des CAR ciblant NKG2DL en utilisant l'électroporation d'ARNm pour améliorer son pouvoir anticancéreux.
Le produit fini (CTM-N2D) est ensuite perfusé de manière allogénique chez des patients cancéreux.
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Expérimental: Bras de dose optimale
Quatre perfusions de CTM-N2D à la dose optimale (qui devrait être de 1x10^9) à un intervalle d'une perfusion tous les 7 jours.
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Dans la production de CTM-N2D, les cellules sanguines de donneurs sains sont utilisées comme matières premières.
Grâce à une technologie d'expansion exclusive, des cellules T γδ de haute pureté peuvent être obtenues.
Ces cellules T γδ sont en outre greffées avec des CAR ciblant NKG2DL en utilisant l'électroporation d'ARNm pour améliorer son pouvoir anticancéreux.
Le produit fini (CTM-N2D) est ensuite perfusé de manière allogénique chez des patients cancéreux.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Déterminer un schéma posologique et un calendrier de CTM-N2D auxquels pas plus d'un patient sur un maximum de six patients au même niveau de dose présente un DLT lié à CTM-N2D
Délai: Dans les 8 semaines immédiatement après le début du traitement à l'étude
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Cohorte 1 : Trois patients seront traités avec quatre doses croissantes de CTM-N2D afin de déterminer une dose optimale en fonction de l'incidence de la DLT.
La DLT est définie comme une toxicité non hématologique inattendue de grade 3 ou 4, probablement liée à la perfusion de CTMN2D et ressentie dans les 8 semaines immédiatement après le début du traitement à l'étude.
Les traitements avec des doses d'entretien de CTM-N2D ne seront pas pris en compte dans la détermination du DLT.
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Dans les 8 semaines immédiatement après le début du traitement à l'étude
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Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement, tel qu'évalué par le NCI CTCAE v5.0
Délai: 24 mois après le début du traitement à l'étude
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Cohorte 2 : Six patients seront traités avec quatre perfusions de CTM-N2D à la dose optimale déterminée dans la Cohorte 1.
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24 mois après le début du traitement à l'étude
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse objective maximum selon RECIST v1.1
Délai: 24 mois après le début du traitement à l'étude
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Évaluations tumorales
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24 mois après le début du traitement à l'étude
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Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 48 mois après le début du traitement de l'étude par le dernier patient
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Les sujets de l'essai seront suivis pour l'état de survie, à la discrétion de l'investigateur, de la fin de l'étude jusqu'à leur décès, ou pendant une période pouvant aller jusqu'à 48 mois après que le dernier patient a commencé le traitement à l'étude, selon la première éventualité.
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Jusqu'à 48 mois après le début du traitement de l'étude par le dernier patient
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Survie globale (SG)
Délai: Jusqu'à 48 mois après le début du traitement de l'étude par le dernier patient
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Les sujets de l'essai seront suivis pour l'état de survie, à la discrétion de l'investigateur, de la fin de l'étude jusqu'à leur décès, ou pendant une période pouvant aller jusqu'à 48 mois après que le dernier patient a commencé le traitement à l'étude, selon la première éventualité.
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Jusqu'à 48 mois après le début du traitement de l'étude par le dernier patient
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Durée de la réponse chez les patients avec une réponse objective jusqu'à M24 après le début du traitement à l'étude (c'est-à-dire, C1:1D1)
Délai: Jusqu'à 48 mois après le début du traitement de l'étude par le dernier patient
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Les sujets de l'essai seront suivis pour l'état de survie, à la discrétion de l'investigateur, de la fin de l'étude jusqu'à leur décès, ou pendant une période pouvant aller jusqu'à 48 mois après que le dernier patient a commencé le traitement à l'étude, selon la première éventualité.
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Jusqu'à 48 mois après le début du traitement de l'étude par le dernier patient
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Détection et quantification des sous-ensembles de lymphocytes, y compris le sous-ensemble de lymphocytes T γδ dans le sang
Délai: 24 mois après le début du traitement à l'étude
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Test sanguin lié à la CTM-N2D
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24 mois après le début du traitement à l'étude
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Détection et quantification des cytokines sériques
Délai: 24 mois après le début du traitement à l'étude
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Test sanguin lié à la CTM-N2D
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24 mois après le début du traitement à l'étude
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Jieming Zeng, Dr, CytoMed Therapeutics Pte Ltd
- Chercheur principal: Anand D Jeyasekharan, Dr, National University Health System (NUHS)
Publications et liens utiles
Publications générales
- Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, Wierda W, Gutierrez C, Locke FL, Komanduri KV, Lin Y, Jain N, Daver N, Westin J, Gulbis AM, Loghin ME, de Groot JF, Adkins S, Davis SE, Rezvani K, Hwu P, Shpall EJ. Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):47-62. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.148. Epub 2017 Sep 19.
- Neelapu SS. Managing the toxicities of CAR T-cell therapy. Hematol Oncol. 2019 Jun;37 Suppl 1:48-52. doi: 10.1002/hon.2595.
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