Alogenní NKG2DL cílené CAR γδ T buňky (CTM-N2D) u pokročilých rakovin (ANGELICA)

Studovat drogu

Studovaná léčba využívá alogenní NKG2DL-cílení CAR-roubované γδ T buňky (také známé jako CTM-N2D). Léčba a) se zaměřuje na mnohočetné stresem indukované rakovinné antigeny (prostřednictvím vestavěných receptorů na y5 T buňkách, např. y5 TCR, NKG2D, DNAM-1); a (b) cílí na osm známých NKG2DL, např. MICA/B, ULBP1-6 (prostřednictvím naroubovaného NKG2DL-targeting CAR). U lidí jsou NKG2DL identifikovány jako MICA/B a ULBP1-6. Mnoho nádorových buněčných linií a primárních nádorů různého tkáňového původu exprimuje NKG2DL, což poskytuje atraktivní cíle pro terapii CTM-N2D

CTM-N2D označuje alogenní y5 T buňky, které exprimují CAR obsahující extracelulární doménu NKG2D jako vazebnou jednotku. CTM-N2D se vyrábí z mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) alogenních zdravých dárců prostřednictvím expanze γδ T buněk a elektroporace mRNA.

CTM-N2D bude zabaleno v infuzním vaku, který obsahuje až 1x10^9 buněk ve 100 ml infuzního roztoku (fyziologický roztok s 5% lidským sérovým albuminem) a doručeno na klinické pracoviště v den plánované infuze. Přepravní teplota bude udržována na 2 - 8°C.

Studovat design

Toto je studie fáze I se dvěma kohortami. V kohortě 1 (intrapacientská kohorta s eskalací dávky) budou subjektům podávány čtyři infuze CTM-N2D ve zvyšujících se dávkách: 1x10^7, 1x10^8, 3x10^8 nebo 1x10^9 na infuzi v intervalu jedné infuze každou 7 dní. To je k rozlišení optimální dávky. V kohortě 2 (kohorta s optimální dávkou) budou subjektům podávány čtyři infuze CTM-N2D v optimální dávce, které se podávají v intervalu jedné infuze každých 7 dní. To má dále potvrdit bezpečnost a snášenlivost.

Pokud není detekována žádná DLT u prvních 3 pacientů v kohortě 1, začne nábor pro kohortu 2, přičemž 6 pacientů bude léčeno čtyřmi dávkami CTM-N2D v dávce 1x10^9/infuzi.

Pacienti v intrapacientské kohortě s eskalací dávky budou léčeni postupně prvními čtyřmi dávkami (tj. teprve po podání všech prvních čtyř dávek prvnímu pacientovi bude umožněno zahájit terapii pro druhého pacienta). Toto omezení se nevztahuje na udržovací dávky. V optimální dávkové kohortě budou nejprve vybráni 3 pacienti, léčeni a pozorováni na DLT, než se přijmou další 3 pacienti. Pokud je v optimální dávkové kohortě pozorováno 0/6 nebo 1/6 DLT, optimální dávka bude stanovena jako RP2D.

Pokud pacienti nevykazují progresivní onemocnění po prvních 4 dávkách CTM-N2D a po prvním zobrazení po 2 měsících od zahájení studijní léčby (tj. C1:1D1), budou vyrobeny a podávány udržovací dávky CTM-N2D jednou za 2 měsíce maximálně 5 dávek. Skenování počítačovou tomografií (CT) (nebo jiné formy radiologického hodnocení považované zkoušejícím za vhodné) se bude provádět každé 2 měsíce k vyhodnocení stability (nebo odpovědi) onemocnění před výrobou (20denní proces) a podáním každé udržovací dávky.

Léčba pomocí CTM-N2D nad 5 udržovacích dávek bude záviset na diskusi se sponzorem a PI. Léčba udržovacími dávkami CTM-N2D nebude při stanovení DLT uvažována.

Studijní postupy a hodnocení

Jakmile je získán informovaný souhlas a je potvrzena způsobilost subjektu, CytoMed naplánuje a naplánuje výrobu CTM-N2D pro daný subjekt.

Léčebný režim začíná lymfodeplecí s použitím fludarabinu a cyklofosfamidu k předběžné přípravě pacienta před prvním léčebným cyklem čtyřmi týdenními dávkami CTM-N2D. Kyselina zoledronová bude podána jeden den před každou infuzí CTM-N2D, aby se maximalizovala účinnost CTM-N2D.mTrial subjekty obdrží CTM-N2D i.v infuzí. Pro další zvýšení přežití CTM-N2D bude dávka 1x10^6 IU/m2 IL-2 injikována subkutánně do 2 hodin po každé infuzi CTM-N2D.

Klinická hodnocení budou provedena ve specifikovaných časových bodech, jak je napsáno v protokolu. Jakákoli další relevantní laboratorní/zobrazovací hodnocení mohou být provedena kdykoli, jak to bude řešitelem (zkoušejícími) na místě považováno za vhodné.

Pro posouzení pohody pacienta po infuzi CTM-N2D a také pro monitorování farmakokinetiky a bioaktivity CTM-N2D budou odebírány vzorky krve od subjektů studie v různých časových bodech během období studie. Další vyšetření krve se provádějí na klinickém místě, jak je naplánováno v protokolu studie a podle směrnic instituce. Další laboratorní vyšetření mohou být provedena podle uvážení zkoušejícího.

Hodnocení nádoru ve specifikovaných časových bodech a má být hlášeno specializovaným nezávislým radiologem v souladu s kritérii RECIST verze 1.1. Podle uvážení zkoušejícího mohou být zváženy další zobrazovací modality.

Sledování a hodnocení mimo studium

V případě, že je terapie CTM-N2D přerušena z důvodu PD nebo nepřijatelné AE, bude sledování a hodnocení mimo studii prováděno do 14 dnů od data vyloučení subjektu ze studie.

Pokud je testovaný subjekt vyřazen ze studie kvůli nepřijatelnému AE, AE by měl být sledován po dobu alespoň 28 dnů od poslední dávky studijní léčby, dokud se AE nestabilizuje, nebo do zahájení jiné protinádorové terapie jako off- studijní léčbu, podle toho, co nastane dříve.

Sledování po studiu a postupy

Pokusné subjekty budou sledovány z hlediska stavu přežití, podle uvážení zkoušejícího, od konce studie do jejich smrti nebo po dobu až 48 měsíců poté, co byl poslední pacient zahájen pro studijní léčbu, podle toho, co nastane dříve.

Přerušovací návštěva a postupy

Po dobrovolném odstoupení ze studie bude mít subjekt pokusu stále možnost pokračovat v plánovaných hodnoceních, stejně jako dokončit hodnocení na konci studie. Přiměřená lékařská péče bude nadále poskytována klinickými lékaři v místě studie.

Bezpečnost, nežádoucí účinky a řízení toxicity

Bezpečnost studijního léčebného režimu bude hodnocena monitorováním a zaznamenáváním jakékoli toxicity nebo Aes, které se objevily u pokusných subjektů během období studie. Popisy Aes a jejich klasifikační stupnice nalezené v NCI CTCAE v5.0 budou použity pro hlášení AE.

Hlášení událostí

Očekává se, že zkoušející bude shromažďovat, zaznamenávat a hlásit „neočekávané problémy zahrnující riziko pro subjekty nebo jiné“ („UPIRTSO“) události ve studii NHG Domain Specific Review Boards (DSRB). Kritéria pro události UPIRTSO a jejich časová osa pro hlášení do NHG DSRB jsou definovány v protokolu.

Hlášení SAEs HSA

Očekává se, že zkoušející bude shromažďovat, zaznamenávat a hlásit SAEs Health Science Authority (HSA) prostřednictvím CytoMed Therapeutics Pte Ltd. Všechny SAE, které jsou neočekávané a související se studovaným lékem, budou hlášeny HSA.

Všechny SAE, které jsou neočekávané a související se studovaným lékem, budou hlášeny. Vyšetřovatel je odpovědný za informování CytoMed Therapeutics Pte Ltd do 24 hodin od prvního zjištění, že případ splňuje podmínky pro urychlené hlášení. CytoMed Therapeutics Pte Ltd ohlásí SAE HSA nejpozději do 15 kalendářních dnů po obdržení hlášení SAE od zkoušejícího. Následné informace budou aktivně vyhledávány a předkládány, jakmile budou k dispozici. V případě smrtelných nebo život ohrožujících případů bude HSA informována co nejdříve, ale nejpozději do 7 kalendářních dnů od prvního zjištění, že případ splňuje podmínky, a poté bude do 8 dalších kalendářních dnů následovat úplná zpráva.

Plán monitorování bezpečnosti

Zkoušející je zodpovědný za vhodnou lékařskou péči o subjekty během studie. Zkoušející zkontroluje všechny pacienty, aby sledoval toxicitu před každým léčebným cyklem. Pokud subjekt hlásí AE, měl by zkoušející provést vhodnou péči a následné hodnocení, dokud se událost nevyřeší nebo stabilizuje.

Nezávislá Rada pro monitorování bezpečnosti dat (iDSMB) tvořená odborníky s příslušnými znalostmi studie bude monitorovat bezpečnostní aspekt této studie. Výbor zkontroluje bezpečnostní údaje po dokončení každé kohorty a/nebo pokud dojde k DLT.

Toxicita omezující dávku (DLT)

DLT je definována jako neočekávaná nehematologická toxicita 3. nebo 4. stupně, která pravděpodobně souvisí s infuzí CTM-N2D a vyskytuje se během 8 týdnů bezprostředně po zahájení studijní léčby (tj. C1:1D1). Léčba udržovacími dávkami CTM-N2D nebude při stanovení DLT uvažována. Kritéria pro DLT jsou definována v protokolu.

Kdykoli u pacienta dojde k toxicitě, která splňuje kritéria pro DLT, studijní léčba bude přerušena. Zkoušející je odpovědný za hlášení DLT pozorované zkoušejícím zadavateli do 24 hodin od zjištění jeho výskytu.

Management toxicity

Současná terapie CAR-T buňkami se používá k léčbě B-buněčných malignit a mnohočetného myelomu. Klinické zkušenosti z těchto studií ukazují, že potenciální závažné toxicity nejsou neobvyklé. Takové potenciální závažné toxicity v terapii CAR-T zahrnují syndrom uvolnění cytokinů (CRS), syndrom neurotoxicity spojené s imunitními efektorovými buňkami (ICANS), mimonádorovou toxicitu cílenou, syndrom rozpadu nádoru (TLS) a imunogenicitu.

Klasifikace a řízení potenciální toxicity CAR-T se řídí klasifikačním systémem navrženým Americkou společností pro transplantaci a buněčnou terapii (ASTCT; dříve American Society for Blood and Marrow Transplantation, ASBMT). Postupy institucí a vstupy subspecializací však budou mít přednost a v případě potřeby tento protokol nahradí.

Specifickým problémem pro léčbu CTM-N2D je potenciální toxicita „on-target off-cancer“. CTM-N2D se zaměřuje na ligandy NKG2D, které mohou být upregulovány v nerakovinných buňkách po infekci, zánětu nebo stresu. Rozpoznání nerakovinných buněk pomocí CTM-N2D může způsobit CRS a autoimunitní toxicitu. Subjekty budou také monitorovány na syndrom rozpadu nádoru (TLS).

Stažení předmětu

Subjekty mají právo ze studie kdykoli a z jakéhokoli důvodu odstoupit, aniž by byla dotčena jejich budoucí lékařská péče ze strany zkoušejícího nebo v instituci. Subjekty, které nedokončí protokol studie, budou považovány za subjekty, které studii předčasně ukončily. Důvody předčasného ukončení (například dobrovolné vysazení, toxicita, smrt) musí být zaznamenány na formuláři kazuistiky. Závěrečná hodnocení studie budou dokončena v době přerušení.

Zkoušející a/nebo sponzor se také může rozhodnout vyřadit subjekt z hodnoceného produktu a/nebo jiných protokolem požadovaných terapií, protokolových postupů nebo studie jako celku nebo kdykoli před dokončením studie.

Sledování studia

Hlavní zkoušející je odpovědný za seznámení zkoušejícího (zkoušejících) a celého studijního týmu zapojeného do studie se všemi postupy studie, včetně podávání studovaného léku. Zkoušející jsou zodpovědní za sledování bezpečnosti subjektů, které se zapsali do této studie, a za upozornění hlavního zkoušejícího na jakoukoli událost, která se zdá neobvyklá, i když tato událost může být považována za neočekávaný přínos pro subjekt. Výzkumníci jsou zodpovědní za vhodnou lékařskou péči o subjekty po celou dobu studie.

V případě SAE nebo Aes, které vedou k tomu, že kterýkoli subjekt (subjekty) odstoupí ze studie, zkoušející zůstávají odpovědní za péči a sledování subjektu (subjektů), dokud se AE nevyřeší, nestabilizuje nebo nevysvětlí.

Sběr a analýza dat

Data jsou zaznamenávána a ukládána do systému elektronického sběru dat zvaného Redcap. CRF budou přeloženy do tabulek SPSS a Excel pro další analýzu. Ke stanovení statistické významnosti spojitých proměnných bude použita vícerozměrná analýza ANOVA. Chí-kvadrát a Fisherův exaktní test budou použity k posouzení asociací mezi kategorickými proměnnými.