Allogene NKG2DL-målrettede CAR γδ T-celler (CTM-N2D) i avanserte kreftformer (ANGELICA)

Studer narkotika

Studiebehandlingen bruker allogene NKG2DL-målrettede CAR-podede γδ T-celler (også kjent som CTM-N2D). Behandlingen a) retter seg mot flere stressinduserte kreftantigener (via de innebygde reseptorene på γδ T-celler, f.eks. γδ TCR, NKG2D, DNAM-1); og (b) målretter åtte kjente NKG2DL-er, f.eks. MICA/B, ULBP1-6 (via den podede NKG2DL-målrettede CAR). Hos mennesker er NKG2DL identifisert som MICA/B og ULBP1-6. Mange tumorcellelinjer og primære svulster av ulik vevsopprinnelse uttrykker NKG2DL, og gir attraktive mål for CTM-N2D-terapi

CTM-N2D refererer til allogene γδ T-celler som uttrykker CARer som inneholder et ekstracellulært domene av NKG2D som bindingsenhet. CTM-N2D er produsert fra perifere mononukleære blodceller (PBMC) fra allogene friske givere gjennom γδ T-celleekspansjon og mRNA-elektroporering.

CTM-N2D vil bli pakket i en infusjonspose for å inneholde opptil 1x10^9 celler i 100 ml infuserbar oppløsning (saltvann med 5 % humant serumalbumin) og leveres til det kliniske stedet på dagen for planlagt infusjon. Transporttemperaturen holdes på 2 - 8°C.

Studere design

Dette er en to-kohort fase I-studie. I kohort 1 (intrapasient dose-eskaleringskohort) vil forsøkspersonene få fire infusjoner av CTM-N2D ved økende doser: 1x10^7, 1x10^8, 3x10^8 eller 1x10^9 per infusjon med et intervall på én infusjon hver 7 dager. Dette for å finne en optimal dose. I kohort 2 (optimal dose cohort) vil forsøkspersonene få fire infusjoner av CTM-N2D i optimal dose, som gis med et intervall på én infusjon hver 7. dag. Dette for ytterligere å bekrefte sikkerhet og tolerabilitet.

Hvis det ikke påvises DLT hos de første 3 pasientene i kohort 1, vil rekruttering til kohort 2 starte, med 6 pasienter som skal behandles med fire doser CTM-N2D på 1x10^9/infusjon.

Pasienter i den intrapasiente doseeskaleringskohorten vil bli behandlet i rekkefølge for de første fire dosene (dvs. først etter at alle fire første doser er administrert for den første pasienten, vil behandlingen for den andre pasienten få lov til å starte). Slik begrensning utvides ikke til vedlikeholdsdosene. I den optimale dosekohorten vil 3 pasienter bli rekruttert, behandlet og observert for DLT først, før ytterligere 3 pasienter rekrutteres. Hvis 0/6 eller 1/6 DLT sees i den optimale dosekohorten, vil den optimale dosen bli etablert som RP2D.

Hvis pasientene ikke viser progressiv sykdom etter de første 4 dosene av CTM-N2D og etter den første avbildningen 2 måneder fra starten av studiebehandlingen (dvs. C1:1D1), vil vedlikeholdsdoser av CTM-N2D bli produsert og administrert én gang hver 2. måned for maksimalt 5 doser. En computertomografi (CT)-skanning (eller andre former for radiologisk vurdering som etterforskeren anser som passende) vil bli utført hver 2. måned for å evaluere stabiliteten (eller responsen) av sykdommen før produksjon (en 20-dagers prosess) og administrering av hver vedlikeholdsdose.

Behandling med CTM-N2D utover 5 vedlikeholdsdoser vil være betinget av diskusjon med sponsor og PI. Behandlinger med vedlikeholdsdoser av CTM-N2D vil ikke bli vurdert ved bestemmelse av DLT.

Studieprosedyrer og vurderinger

Når informert samtykke er innhentet og emnet er kvalifisert, vil CytoMed planlegge og planlegge produksjonen av CTM-N2D for det gitte emnet.

Behandlingsregimet begynner med lymfodeplesjon ved bruk av Fludarabin og Cyklofosfamid for å prekondisjonere pasienten før første behandlingssyklus med fire ukentlige doser CTM-N2D. Zoledronsyre vil bli gitt én dag før hver CTM-N2D-infusjon for å maksimere styrken til CTM-N2D.mTrial forsøkspersoner vil motta CTM-N2D ved i.v. infusjon. For ytterligere å øke overlevelsen av CTM-N2D, vil en dose på 1x10^6 IE/m2 IL-2 injiseres subkutant innen 2 timer etter hver CTM-N2D-infusjon.

Kliniske vurderinger vil bli utført på angitte tidspunkter som skrevet i protokollen. Eventuelle andre relevante laboratorie-/avbildningsevalueringer kan utføres når som helst, som anses hensiktsmessig av stedsetterforskeren(e).

For å vurdere pasientens velvære etter CTM-N2D-infusjon samt for å overvåke farmakokinetikken og bioaktivitetene til CTM-N2D, vil det bli tatt blodprøver fra forsøkspersoner på ulike tidspunkt gjennom studieperioden. Andre blodundersøkelser skal utføres på det kliniske stedet som planlagt i studieprotokollen og i henhold til institusjonelle retningslinjer. Ytterligere laboratorieundersøkelser kan utføres etter etterforskerens skjønn.

Vurderinger av svulst på angitte tidspunkter, og skal rapporteres av en dedikert, uavhengig radiolog, i samsvar med RECIST-kriteriene versjon 1.1. Andre avbildningsmodaliteter kan vurderes etter etterforskerens skjønn.

Utenfor studieoppfølging og vurderinger

I tilfelle CTM-N2D-behandlingen avbrytes på grunn av PD eller uakseptabel AE, vil oppfølging og vurderinger utenfor studien utføres i opptil 14 dager fra datoen personen ble fjernet fra studien.

Hvis forsøkspersonen fjernes fra studien på grunn av uakseptabel AE, bør AE følges i minst 28 dager fra siste dose av studiebehandlingen til AE er stabilisert, eller til initiering av annen antitumorbehandling som off- studiebehandling, avhengig av hva som kommer først.

Oppfølging og prosedyrer etter studie

Forsøkspersoner vil bli fulgt for overlevelsesstatus, etter etterforskerens skjønn, fra slutten av studien til deres død, eller i en periode på opptil 48 måneder etter at den siste pasienten ble startet for studiebehandling, avhengig av hva som inntreffer først.

Seponeringsbesøk og prosedyrer

Ved frivillig tilbaketrekking fra studien vil forsøkspersonen fortsatt få muligheten til å fortsette planlagte evalueringer, samt å fullføre en avsluttende studieevaluering. Riktig medisinsk behandling vil fortsatt bli gitt av klinikerne på studiestedet.

Sikkerhet, uønskede hendelser og toksisitetshåndtering

Sikkerheten til studiebehandlingsregimet vil bli vurdert ved å overvåke og registrere eventuelle toksisiteter eller Aes som dukket opp hos forsøkspersoner i løpet av studieperioden. Beskrivelsene av Aes og deres karakterskalaer som finnes i NCI CTCAE v5.0 vil bli brukt for AE-rapportering.

Rapportering av hendelser

Det forventes at etterforskeren samler inn, registrerer og rapporterer «uventede problemer som involverer risiko for subjekter eller andre» ("UPIRTSO") i studien til NHG Domain Specific Review Boards (DSRB). Kriteriene for UPIRTSO-hendelser og deres tidslinje for rapportering til NHG DSRB er definert i protokollen.

Rapportering av SAE til HSA

Etterforskeren forventes å samle inn, registrere og rapportere SAEs til Health Science Authority (HSA) gjennom CytoMed Therapeutics Pte Ltd. Alle SAE som er uventede og relatert til studiemedikamentet vil bli rapportert til HSA.

Alle SAE som er uventede og relatert til studiemedikamentet vil bli rapportert. Etterforskeren er ansvarlig for å informere CytoMed Therapeutics Pte Ltd innen 24 timer etter første kjennskap til at saken kvalifiserer for rask rapportering. CytoMed Therapeutics Pte Ltd vil rapportere SAE-ene til HSA senest 15 kalenderdager etter å ha mottatt SAE-rapporter fra etterforskeren. Oppfølgingsinformasjon vil aktivt søkes og sendes inn etter hvert som den blir tilgjengelig. For dødelige eller livstruende tilfeller vil HSA bli varslet så snart som mulig, men senest 7 kalenderdager etter første kjennskap til at en sak kvalifiserer, etterfulgt av en fullstendig rapport innen 8 ekstra kalenderdager.

Plan for sikkerhetsovervåking

Utforskeren er ansvarlig for passende medisinsk behandling av forsøkspersoner under studien. Utforskeren vil gjennomgå alle pasienter for å overvåke toksisitet før hver behandlingssyklus. Hvis en forsøksperson rapporterer en AE, bør passende omsorgs- og oppfølgingsevaluering implementeres av etterforskeren til hendelsen enten er løst eller stabil.

Et uavhengig Data Safety Monitoring Board (iDSMB) dannet av eksperter med relevant kunnskap om studien vil overvåke sikkerhetsaspektet ved denne studien. Styret vil gjennomgå sikkerhetsdataene etter fullføring av hver kohort og/eller hvis en DLT oppstår.

Dosebegrensende toksisiteter (DLT)

DLT er definert som en uventet grad 3 eller 4 ikke-hematologisk toksisitet som sannsynligvis er relatert til CTM-N2D infusjon og oppleves innen 8 uker umiddelbart etter starten av studiebehandlingen (dvs. C1:1D1). Behandlinger med vedlikeholdsdoser av CTM-N2D vil ikke bli vurdert ved bestemmelse av DLT. Kriteriene for DLT er definert i protokollen.

Når en pasient opplever toksisitet som oppfyller kriteriene for en DLT, vil studiebehandlingen bli avbrutt. Etterforskeren er ansvarlig for å rapportere DLT observert av etterforskeren til sponsoren innen 24 timer etter at de har fått vite om forekomsten.

Toksisitetshåndtering

Nåværende CAR-T-celleterapi har blitt brukt til å behandle B-celle-maligniteter og myelomatose. De kliniske erfaringene fra disse studiene viser at potensielle alvorlige toksisiteter ikke er uvanlige. Slike potensielle alvorlige toksisiteter i CAR-T-terapi inkluderer cytokinfrigjøringssyndrom (CRS), immuneffektorcelle-assosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS), on-target off-tumour toksisitet, tumor lysis syndrome (TLS) og immunogenisitet.

Gradering og håndtering av potensielle CAR-T-toksisiteter følger et graderingssystem foreslått av American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT; tidligere American Society for Blood and Marrow Transplantation, ASBMT). Imidlertid vil institusjonspraksis og input fra subspesialiteter råde og erstatte denne protokollen om nødvendig.

En spesifikk bekymring for CTM-N2D-behandling er den potensielle "on-target off-cancer" toksisiteten. CTM-N2D retter seg mot NKG2D-ligander, som kan oppreguleres i ikke-kreftceller ved infeksjon, betennelse eller stress. Gjenkjennelsen av ikke-kreftcellene av CTM-N2D kan forårsake CRS og autoimmun toksisitet. Forsøkspersonene vil også overvåkes for tumorlysesyndrom (TLS).

Emneuttak

Forsøkspersonene har rett til å trekke seg fra studien når som helst og av hvilken som helst grunn, uten at det berører deres fremtidige medisinske behandling av etterforskeren eller ved institusjonen. Forsøkspersoner som ikke fullfører studieprotokollen vil bli ansett for å ha avsluttet studien for tidlig. Årsakene til for tidlig seponering (for eksempel frivillig abstinens, toksisitet, død) skal registreres på saksrapportskjemaet. Avsluttende studieevalueringer vil bli gjennomført på tidspunktet for avslutning.

Utforskeren og/eller sponsoren kan også bestemme seg for å trekke et forsøksperson fra undersøkelsesproduktet og/eller andre protokollpåkrevde terapier, protokollprosedyrer eller studien som helhet eller når som helst før studien fullføres.

Studieovervåking

Hovedetterforskeren er ansvarlig for å gjøre etterforskeren(e) og hele studieteamet som er involvert i studien kjent med alle studieprosedyrer, inkludert administrering av studiemedikamentet. Etterforskerne er ansvarlige for å overvåke sikkerheten til forsøkspersoner som har meldt seg på denne studien og for å varsle hovedetterforskeren om enhver hendelse som virker uvanlig, selv om denne hendelsen kan anses som en uventet fordel for forsøkspersonen. Undersøkerne er ansvarlige for passende medisinsk behandling av forsøkspersoner gjennom hele studieperioden.

I tilfelle SAE, eller Aes som resulterer i at en eller flere subjekt(er) trekker seg fra studien, forblir etterforskerne ansvarlige for omsorg og oppfølging av subjektet(e), inntil AE løser seg, stabiliserer seg eller er forklart.

Datainnsamling og analyse

Data registreres og lagres på et elektronisk datafangstsystem kalt Redcap. CRF-er vil bli oversatt til SPSS- og Excel-regneark for videre analyse. ANOVA multivariat analyse vil bli brukt for å bestemme statistisk signifikans av kontinuerlige variabler. Chi-square og Fishers eksakte test vil bli brukt for å vurdere assosiasjoner mellom kategoriske variabler.