Células T CAR γδ alogénicas dirigidas a NKG2DL (CTM-N2D) en cánceres avanzados (ANGELICA)
Un ensayo de fase I para evaluar células T γδ injertadas con receptor de antígeno quimérico dirigido a NKG2DL alogénicas (CTM-N2D) en sujetos con tumores sólidos avanzados o neoplasias malignas hematológicas
CAR-T es un tratamiento oncológico pionero que ha tenido éxito en algunos tipos de cáncer. Este tratamiento se realiza primero tomando células sanguíneas del paciente. Luego, en el laboratorio, se injerta una proteína artificial, un receptor de antígeno quimérico (CAR), en la superficie de las células inmunitarias. Las células modificadas, que se vuelven a administrar al paciente, tienen capacidades mejoradas para atacar y destruir los cánceres que las células inmunitarias no modificadas.
El CAR-T actualmente aprobado solo se puede usar de forma autóloga. es decir, el paciente recibirá un tratamiento CAR-T elaborado a partir de sus propias células. Esto se debe a que el tratamiento CAR-T actual utiliza células T αβ, un tipo de célula inmunitaria que en gran medida no es transferible entre seres humanos individuales debido al alto riesgo de enfermedad de injerto contra huésped. Sin embargo, el CAR-T autólogo tiene muchas limitaciones. Después de que el paciente dona su propia sangre, sigue un largo proceso de fabricación, acompañado de un alto riesgo de fallas en la fabricación, que puede atribuirse a la calidad de las células de los pacientes con cáncer que se someten a una terapia anticancerígena estresante.
CytoMed Therapeutics es pionera en un nuevo tratamiento CAR-T (CTM-N2D) que puede otorgar algún beneficio sobre el tratamiento CAR-T actual. CTM-N2D utiliza un subtipo de célula inmunitaria, la célula T γδ. En segundo lugar, el CAR en CTM-N2D se dirige a un antígeno de superficie llamado NKG2DL que suele estar presente en muchos tipos de cáncer. Estas dos características pueden conferir un perfil de producto más seguro, de mejor calidad y pueden ser eficaces en cánceres en los que los tratamientos CAR-T anteriores no lo han sido.
El ensayo clínico de fase I de CTM-N2D se llevará a cabo en el Hospital Universitario Nacional de Singapur. El objetivo de este ensayo clínico es determinar la dosis óptima de CTM-N2D e investigar su seguridad y tolerabilidad. Los sujetos del ensayo clínico también serán investigados por su respuesta tumoral a CTM-N2D.
CTM-N2D se ha sometido a estudios preclínicos. También se utilizan datos relevantes de otros ensayos clínicos para inferir el resultado esperado y las estrategias de gestión de este ensayo clínico. La junta de revisión ética de la institución debe dar su aprobación antes de que pueda comenzar el estudio. Una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos independiente supervisa el aspecto de seguridad de este ensayo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Medicamento de estudio
El tratamiento del estudio utiliza células T γδ injertadas con CAR dirigidas a NKG2DL alogénicas (también conocidas como CTM-N2D). El tratamiento a) se dirige a múltiples antígenos de cáncer inducidos por estrés (a través de los receptores incorporados en las células T γδ, por ejemplo, γδ TCR, NKG2D, DNAM-1); y (b) se dirige a ocho NKG2DL conocidos, por ejemplo, MICA/B, ULBP1-6 (a través del CAR dirigido a NKG2DL injertado). En humanos, las NKG2DL se identifican como MICA/B y ULBP1-6. Muchas líneas de células tumorales y tumores primarios de diversos orígenes tisulares expresan NKG2DL, lo que proporciona objetivos atractivos para la terapia CTM-N2D.
CTM-N2D se refiere a células T γδ alogénicas que expresan CAR que contienen un dominio extracelular de NKG2D como unidad de unión. CTM-N2D se fabrica a partir de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes sanos alogénicos a través de la expansión de células T γδ y electroporación de ARNm.
CTM-N2D se envasará en una bolsa de infusión para contener hasta 1x10^9 células en 100 ml de solución para infusión (solución salina con albúmina sérica humana al 5 %) y se entregará en el centro clínico el día de la infusión planificada. La temperatura de transporte se mantendrá entre 2 y 8 °C.
Diseño del estudio
Este es un estudio de fase I de dos cohortes. En la cohorte 1 (cohorte de aumento de dosis intrapaciente), los sujetos recibirán cuatro infusiones de CTM-N2D en dosis crecientes: 1x10^7, 1x10^8, 3x10^8 o 1x10^9 por infusión a un intervalo de una infusión cada 7 días. Esto es para discernir una dosis óptima. En la cohorte 2 (cohorte de dosis óptima), los sujetos recibirán cuatro infusiones de CTM-N2D a la dosis óptima, que se administran con un intervalo de una infusión cada 7 días. Esto es para confirmar aún más la seguridad y la tolerabilidad.
Si no se detecta DLT en los primeros 3 pacientes de la cohorte 1, comenzará el reclutamiento para la cohorte 2, con 6 pacientes que serán tratados con cuatro dosis de CTM-N2D a 1x10^9/infusión.
Los pacientes en la cohorte de escalada de dosis intrapaciente serán tratados en secuencia para las primeras cuatro dosis (es decir, solo después de que se administren las primeras cuatro dosis para el primer paciente, se permitirá que comience la terapia para el segundo paciente). Dicha restricción no se extiende a las dosis de mantenimiento. En la cohorte de dosis óptima, 3 pacientes serán reclutados, tratados y observados para DLT primero, antes de que se recluten otros 3 pacientes. Si se observa 0/6 o 1/6 de DLT en la cohorte de dosis óptima, la dosis óptima se establecerá como RP2D.
Si los pacientes no demuestran enfermedad progresiva después de las primeras 4 dosis de CTM-N2D y después de la primera imagen a los 2 meses del inicio del tratamiento del estudio (es decir, C1:1D1), se fabricarán y administrarán dosis de mantenimiento de CTM-N2D. una vez cada 2 meses hasta un máximo de 5 dosis. Se realizará una tomografía computarizada (TC) (u otras formas de evaluación radiológica que el investigador considere apropiadas) cada 2 meses para evaluar la estabilidad (o respuesta) de la enfermedad antes de la fabricación (un proceso de 20 días) y la administración de cada dosis de mantenimiento.
El tratamiento con CTM-N2D más allá de las 5 dosis de mantenimiento dependerá de la discusión con el patrocinador y el IP. Los tratamientos con dosis de mantenimiento de CTM-N2D no se considerarán para determinar DLT.
Procedimientos de estudio y evaluaciones
Una vez que se obtiene el consentimiento informado y se confirma la elegibilidad del sujeto, CytoMed programará y planificará la fabricación de CTM-N2D para el sujeto en cuestión.
El régimen de tratamiento comienza con el agotamiento de los linfocitos utilizando fludarabina y ciclofosfamida para preacondicionar al paciente antes del primer ciclo de tratamiento con cuatro dosis semanales de CTM-N2D. El ácido zoledrónico se administrará un día antes de cada infusión de CTM-N2D para maximizar la potencia de CTM-N2D.mTrial los sujetos recibirán CTM-N2D por infusión i.v. Para mejorar aún más la supervivencia de CTM-N2D, se inyectará una dosis de 1x10^6 UI/m2 de IL-2 por vía subcutánea dentro de las 2 horas posteriores a cada infusión de CTM-N2D.
Las evaluaciones clínicas se realizarán en puntos de tiempo especificados como está escrito en el protocolo. Cualquier otra evaluación de laboratorio/imágenes relevante se puede realizar en cualquier momento, según lo consideren apropiado los investigadores del sitio.
Para evaluar el bienestar del paciente después de la infusión de CTM-N2D, así como para monitorear la farmacocinética y las bioactividades de CTM-N2D, se recolectarán muestras de sangre de los sujetos del ensayo en varios momentos durante el período del estudio. Se realizarán otros análisis de sangre en el sitio clínico según lo programado en el protocolo del ensayo y de acuerdo con las pautas institucionales. Se pueden realizar investigaciones de laboratorio adicionales a discreción del investigador.
Evaluaciones del tumor en puntos de tiempo específicos, y deben ser informadas por un radiólogo dedicado e independiente, de acuerdo con los criterios RECIST versión 1.1. Se pueden considerar otras modalidades de imagen a discreción del investigador.
Seguimiento y evaluaciones fuera del estudio
En caso de que se interrumpa el tratamiento con CTM-N2D debido a EP o EA inaceptable, se realizarán evaluaciones y seguimientos fuera del estudio hasta 14 días después de la fecha en que el sujeto sea retirado del estudio.
Si el sujeto del ensayo se retira del estudio debido a un EA inaceptable, se debe realizar un seguimiento del EA durante al menos 28 días desde la última dosis del tratamiento del estudio hasta que se estabilice el EA, o hasta el inicio de otra terapia antitumoral como alternativa. tratamiento del estudio, lo que ocurra primero.
Seguimiento y procedimientos posteriores al estudio
A los sujetos del ensayo se les hará un seguimiento del estado de supervivencia, a discreción del investigador, desde el final del estudio hasta su muerte, o durante un período de hasta 48 meses después de que el último paciente haya iniciado el tratamiento del estudio, lo que ocurra primero.
Visita de interrupción y procedimientos
Tras la retirada voluntaria del estudio, el sujeto del ensayo aún tendrá la opción de continuar con las evaluaciones programadas, así como de completar una evaluación de fin de estudio. Los médicos del centro de estudio seguirán brindando la atención médica adecuada.
Gestión de seguridad, eventos adversos y toxicidad
La seguridad del régimen de tratamiento del estudio se evaluará monitoreando y registrando cualquier toxicidad o Aes que aparezca en los sujetos del ensayo durante el período del estudio. Las descripciones de Aes y sus escalas de calificación que se encuentran en NCI CTCAE v5.0 se utilizarán para informar AE.
Reporte de Eventos
Se espera que el investigador recopile, registre e informe los eventos de "Problemas imprevistos que implican riesgos para los sujetos u otros" ("UPIRTSO") en el estudio a las Juntas de revisión específicas de dominio (DSRB) del NHG. Los criterios para los eventos UPIRTSO y su cronograma para informar a NHG DSRB se definen en el protocolo.
Informe de SAE a HSA
Se espera que el investigador recopile, registre e informe los SAE a la Autoridad de Ciencias de la Salud (HSA) a través de CytoMed Therapeutics Pte Ltd. Todos los SAE inesperados y relacionados con el fármaco del estudio se informarán a la HSA.
Se informarán todos los SAE inesperados y relacionados con el fármaco del estudio. El investigador es responsable de informar a CytoMed Therapeutics Pte Ltd dentro de las 24 horas posteriores al primer conocimiento de que el caso califica para un informe acelerado. CytoMed Therapeutics Pte Ltd informará los SAE a HSA a más tardar 15 días calendario después de recibir los informes de SAE del investigador. La información de seguimiento se buscará activamente y se enviará a medida que esté disponible. Para casos fatales o que amenazan la vida, se notificará a HSA lo antes posible, pero a más tardar 7 días calendario después del primer conocimiento de que un caso califica, seguido de un informe completo dentro de los 8 días calendario adicionales.
Plan de Vigilancia de la Seguridad
El investigador es responsable de la atención médica adecuada de los sujetos durante el estudio. El investigador revisará a todos los pacientes para controlar la toxicidad antes de cada ciclo de tratamiento. Si un sujeto notifica un EA, el investigador debe implementar la atención adecuada y la evaluación de seguimiento hasta que el evento se resuelva o se estabilice.
Una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (iDSMB) independiente formada por expertos con conocimiento relevante del estudio monitoreará el aspecto de seguridad de este ensayo. La junta revisará los datos de seguridad después de completar cada cohorte y/o si ocurre una DLT.
Toxicidades limitantes de dosis (DLT)
DLT se define como una toxicidad no hematológica inesperada de grado 3 o 4 que probablemente esté relacionada con la infusión de CTM-N2D y se experimente dentro de las 8 semanas inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento del estudio (es decir, C1:1D1). Los tratamientos con dosis de mantenimiento de CTM-N2D no se considerarán para determinar DLT. Los criterios para DLT se definen en el protocolo.
Siempre que un paciente experimente toxicidad que cumpla los criterios para una DLT, se interrumpirá el tratamiento del estudio. El investigador es responsable de informar la DLT observada por el investigador al patrocinador dentro de las 24 horas posteriores al conocimiento de su ocurrencia.
Manejo de Toxicidad
La terapia actual con células CAR-T se ha utilizado para tratar las neoplasias malignas de células B y el mieloma múltiple. Las experiencias clínicas de estos ensayos muestran que las posibles toxicidades graves no son infrecuentes. Dichas toxicidades graves potenciales en la terapia CAR-T incluyen el síndrome de liberación de citocinas (CRS), el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS), la toxicidad fuera del tumor en el objetivo, el síndrome de lisis tumoral (TLS) y la inmunogenicidad.
La clasificación y el manejo de las toxicidades potenciales de CAR-T siguen un sistema de clasificación propuesto por la Sociedad Estadounidense de Trasplante y Terapia Celular (ASTCT; anteriormente Sociedad Estadounidense de Trasplante de Sangre y Médula Ósea, ASBMT). Sin embargo, las prácticas de la institución y los aportes de las subespecialidades prevalecerán y reemplazarán este protocolo si es necesario.
Una preocupación específica para el tratamiento de CTM-N2D es la toxicidad potencial "en el objetivo fuera del cáncer". CTM-N2D se dirige a los ligandos NKG2D, que pueden estar regulados al alza en células no cancerosas en caso de infección, inflamación o estrés. El reconocimiento de las células no cancerosas por CTM-N2D puede causar CRS y toxicidad autoinmune. Los sujetos también serán monitoreados para el síndrome de lisis tumoral (TLS).
Retiro del sujeto
Los sujetos tienen derecho a retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo, sin perjuicio de su futura atención médica por parte del investigador o en la institución. Se considerará que los sujetos que no completen el protocolo del estudio han interrumpido prematuramente el estudio. Los motivos de la interrupción prematura (por ejemplo, retiro voluntario, toxicidad, muerte) deben registrarse en el formulario de informe de caso. Las evaluaciones finales del estudio se completarán en el momento de la interrupción.
El investigador y/o el patrocinador también pueden decidir retirar a un sujeto del producto en investigación y/u otras terapias requeridas por el protocolo, procedimientos del protocolo o el estudio en su totalidad o en cualquier momento antes de la finalización del estudio.
Seguimiento del estudio
El investigador principal es responsable de familiarizar a los investigadores y a todo el equipo de estudio involucrado en el estudio con todos los procedimientos del estudio, incluida la administración del fármaco del estudio. Los investigadores son responsables de monitorear la seguridad de los sujetos que se han inscrito en este estudio y de alertar al investigador principal sobre cualquier evento que parezca inusual, incluso si este evento puede considerarse un beneficio inesperado para el sujeto. Los investigadores son responsables de la atención médica adecuada de los sujetos durante todo el período de estudio.
En el caso de SAE o Aes que resulten en el retiro de cualquier sujeto del estudio, los investigadores siguen siendo responsables de la atención y el seguimiento de los sujetos, hasta que el AE se resuelva, estabilice o se explique.
Recogida y análisis de datos
Los datos se registran y almacenan en un sistema electrónico de captura de datos llamado Redcap. Los CRF se traducirán a hojas de cálculo de SPSS y Excel para su posterior análisis. Se utilizará el análisis multivariante ANOVA para determinar la significación estadística de las variables continuas. Se utilizarán las pruebas de chi-cuadrado y exacta de Fisher para evaluar las asociaciones entre variables categóricas.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Anand D Jeyasekharan, Dr
- Número de teléfono: +65 6908 2222
- Correo electrónico: anand_jeyasekharan@nuhs.edu.sg
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Jieming Zeng, Dr
- Número de teléfono: +65 8428 8970
- Correo electrónico: jiemingzeng@cytomed.sg
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Singapore, Singapur
- Reclutamiento
- National University Hospital
-
Contacto:
- Anand D Jeyasekharan
- Número de teléfono: +65 6908 2222
- Correo electrónico: anand_jeyasekharan@nuhs.edu.sg
-
Investigador principal:
- Anand D Jeyasekharan, MBBS
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Al menos 21 años de edad
- Provisión de un consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio (si corresponde, el consentimiento informado por escrito puede incluir el acceso a todo el tejido tumoral de archivo, p. ej., diagnóstico y/o muestras más recientes para el estudio correlativo)
- Estado funcional 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y una expectativa de vida estimada de más de 12 semanas
- Las mujeres en edad reproductiva deben estar en un método anticonceptivo efectivo (si son sexualmente activas), no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del comienzo de la depleción de linfocitos.
- Durante la duración del estudio y durante 1 semana después de la última administración del fármaco del estudio, los pacientes varones sexualmente activos deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, preservativos) con todas sus parejas sexuales. Cuando la pareja sexual sea una "mujer en edad fértil" que no utilice un método anticonceptivo eficaz, los pacientes varones deberán utilizar un preservativo (con espermicida) durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
Función hepática, renal y pulmonar adecuada demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:
- AST o ALT ≤ 3 x LSN
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
- Tasa de filtración glomerular (TFG) > 50 ml/min, evaluada mediante la fórmula de Cockroft-Gault o recolección de creatinina en orina de 24 h
- SpO2 en aire ambiente > 94 %
Reserva adecuada de médula ósea demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0x10^9/L
- Recuento de plaquetas ≥ 75 x 10^9/L
- Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
- Los pacientes deben tener un cáncer metastásico resistente o considerado inadecuado para al menos dos líneas estándar de regímenes de terapia contra el cáncer, como parte de su manejo de la enfermedad recurrente/persistente.
- Presencia de tumor medible por criterios RECIST 1.1
- Suero 25 Hidroxivitamina D total ≥ 20ng/ml
- Tener un diagnóstico de cáncer que se sabe que expresa ligandos NKG2D
Criterio de exclusión:
- Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior ≥ los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) v5.0 Grado 2
- Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sea asintomático, estable y que no requiera esteroides durante al menos 4 semanas antes del comienzo de la depleción de linfocitos
- A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, diátesis hemorrágica activa, trasplante renal o infección activa, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
- Todos los pacientes con HBsAg positivo (para los pacientes con HBsAg negativo, pero con anti-HBc total positivo, la carga viral del VHB se analizará más a fondo. Si la carga viral del VHB es negativa, se pueden incluir pacientes).
Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis o enfermedad de Crohn), diverticulitis (con la excepción de la diverticulosis), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, enfermedad reumatoide) artritis, hipofisitis, uveítis, etc.). Son excepciones a este criterio las siguientes:
- Sujetos con vitíligo o alopecia
- Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
- Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
- Se podrán incluir sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años pero solo previa consulta con el monitor médico
- Sujetos con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
- Para otras condiciones autoinmunes o inflamatorias no mencionadas específicamente, discutir caso por caso con el investigador y el monitor médico
- Condición médica grave y/o no controlada concurrente (p. ej., EPOC grave, enfermedad de Parkinson grave, enfermedad inflamatoria intestinal activa) o condición psiquiátrica (no se requiere detección de enfermedades crónicas)
- Pacientes mujeres que están amamantando o pacientes con potencial reproductivo que no están empleando un método anticonceptivo eficaz
- Recibir, o haber recibido durante las cuatro semanas previas al inicio de la depleción de linfocitos, cualquier producto en investigación
- Tratamiento con cualquier producto biológico en investigación (p. ej., bloqueadores de puntos de control inmunitarios, anticuerpos, nanopartículas, experimental) durante las cuatro semanas anteriores al inicio de la depleción de linfocitos
- Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor durante las cuatro semanas previas al inicio de la depleción linfática
- Radiación (excepto radiación paliativa planificada o en curso al hueso fuera de la región de enfermedad medible) durante las tres semanas previas al comienzo del agotamiento de linfocitos
- Infección activa que requiere tratamiento sistémico a largo plazo (> 2 semanas) con antibióticos, medicamentos antimicóticos o antivirales
- Disfunción cardíaca definida como: infarto de miocardio dentro de los seis meses posteriores al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca clase II/III/IV de la NYHA, angina inestable, arritmias cardíacas inestables o FEVI reducida < 50 %.
Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:
- Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 ms
- Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado)
- Hipertensión no controlada que requiere intervención clínica.
- Autorización dental fallida (para la administración de ácido zoledrónico)
- Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
Criterios de retiro de sujetos
El tratamiento puede continuar hasta que se cumpla uno de los siguientes criterios:
- Enfermedad progresiva
- Enfermedad intercurrente que impide la administración posterior del tratamiento.
- Evento(s) adverso(s) inaceptable(s)
- Toxicidades no hematológicas intolerables ≥ NCI CTCAE v5.0 Grado 2
- Toxicidades hematológicas o no hematológicas inmanejables ≥ NCI CTCAE v5.0 Grado 3
- Cambios generales o específicos en la condición del paciente que hacen que el paciente no sea apto para un tratamiento posterior a discreción del investigador
- Paciente que no puede recuperarse de los eventos adversos y provoca un retraso en el tratamiento durante > 4 semanas
- Paciente que decide retirarse del estudio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Brazo de aumento de dosis
Cuatro infusiones de CTM-N2D en dosis crecientes: 1x10^7, 1x10^8, 3x10^8 o 1x10^9 por infusión en un intervalo de una infusión cada 7 días.
|
En la producción de CTM-N2D, las células sanguíneas de donantes sanos se utilizan como materiales de partida.
A través de una tecnología de expansión patentada, se pueden obtener células T γδ de alta pureza.
Estas células T γδ se injertan aún más con CAR dirigidos a NKG2DL mediante electroporación de ARNm para mejorar su potencia anticancerígena.
El producto terminado (CTM-N2D) luego se infunde alogénicamente en pacientes con cáncer.
|
|
Experimental: Brazo de dosis óptima
Cuatro infusiones de CTM-N2D a la dosis óptima (se espera que sea 1x10^9) en un intervalo de una infusión cada 7 días.
|
En la producción de CTM-N2D, las células sanguíneas de donantes sanos se utilizan como materiales de partida.
A través de una tecnología de expansión patentada, se pueden obtener células T γδ de alta pureza.
Estas células T γδ se injertan aún más con CAR dirigidos a NKG2DL mediante electroporación de ARNm para mejorar su potencia anticancerígena.
El producto terminado (CTM-N2D) luego se infunde alogénicamente en pacientes con cáncer.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Determinar un régimen de dosis y un programa de CTM-N2D en el que no más de un paciente de hasta seis pacientes con el mismo nivel de dosis experimente una DLT relacionada con CTM-N2D.
Periodo de tiempo: Dentro de las 8 semanas inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento del estudio
|
Cohorte 1: Tres pacientes serán tratados con cuatro dosis crecientes de CTM-N2D para determinar una dosis óptima basada en la incidencia de DLT.
DLT se define como una toxicidad no hematológica inesperada de grado 3 o 4 que probablemente esté relacionada con la infusión de CTMN2D y se experimente dentro de las 8 semanas inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
Los tratamientos con dosis de mantenimiento de CTM-N2D no se considerarán para determinar DLT.
|
Dentro de las 8 semanas inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento del estudio
|
|
Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento evaluados por NCI CTCAE v5.0
Periodo de tiempo: 24 meses después del inicio del tratamiento del estudio
|
Cohorte 2: Se tratarán seis pacientes con cuatro infusiones de CTM-N2D a la dosis óptima determinada en la Cohorte 1.
|
24 meses después del inicio del tratamiento del estudio
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Tasa máxima de respuesta objetiva según RECIST v1.1
Periodo de tiempo: 24 meses después del inicio del tratamiento del estudio
|
Evaluaciones de tumores
|
24 meses después del inicio del tratamiento del estudio
|
|
Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Hasta 48 meses después de que el último paciente haya iniciado el tratamiento del estudio
|
A los sujetos del ensayo se les hará un seguimiento del estado de supervivencia, a discreción del investigador, desde el final del estudio hasta su muerte, o durante un período de hasta 48 meses después de que el último paciente haya iniciado el tratamiento del estudio, lo que ocurra primero.
|
Hasta 48 meses después de que el último paciente haya iniciado el tratamiento del estudio
|
|
Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: Hasta 48 meses después de que el último paciente haya iniciado el tratamiento del estudio
|
A los sujetos del ensayo se les hará un seguimiento del estado de supervivencia, a discreción del investigador, desde el final del estudio hasta su muerte, o durante un período de hasta 48 meses después de que el último paciente haya iniciado el tratamiento del estudio, lo que ocurra primero.
|
Hasta 48 meses después de que el último paciente haya iniciado el tratamiento del estudio
|
|
Duración de la respuesta en pacientes con respuesta objetiva hasta M24 después del inicio del tratamiento del estudio (es decir, C1:1D1)
Periodo de tiempo: Hasta 48 meses después de que el último paciente haya iniciado el tratamiento del estudio
|
A los sujetos del ensayo se les hará un seguimiento del estado de supervivencia, a discreción del investigador, desde el final del estudio hasta su muerte, o durante un período de hasta 48 meses después de que el último paciente haya iniciado el tratamiento del estudio, lo que ocurra primero.
|
Hasta 48 meses después de que el último paciente haya iniciado el tratamiento del estudio
|
Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Detección y cuantificación de subconjuntos de linfocitos, incluido el subconjunto de células T γδ en sangre
Periodo de tiempo: 24 meses después del inicio del tratamiento del estudio
|
Análisis de sangre relacionado con CTM-N2D
|
24 meses después del inicio del tratamiento del estudio
|
|
Detección y cuantificación de citocinas séricas
Periodo de tiempo: 24 meses después del inicio del tratamiento del estudio
|
Análisis de sangre relacionado con CTM-N2D
|
24 meses después del inicio del tratamiento del estudio
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Jieming Zeng, Dr, CytoMed Therapeutics Pte Ltd
- Investigador principal: Anand D Jeyasekharan, Dr, National University Health System (NUHS)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, Wierda W, Gutierrez C, Locke FL, Komanduri KV, Lin Y, Jain N, Daver N, Westin J, Gulbis AM, Loghin ME, de Groot JF, Adkins S, Davis SE, Rezvani K, Hwu P, Shpall EJ. Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):47-62. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.148. Epub 2017 Sep 19.
- Neelapu SS. Managing the toxicities of CAR T-cell therapy. Hematol Oncol. 2019 Jun;37 Suppl 1:48-52. doi: 10.1002/hon.2595.
- Demoulin B, Cook WJ, Murad J, Graber DJ, Sentman ML, Lonez C, Gilham DE, Sentman CL, Agaugue S. Exploiting natural killer group 2D receptors for CAR T-cell therapy. Future Oncol. 2017 Aug;13(18):1593-1605. doi: 10.2217/fon-2017-0102. Epub 2017 Jun 14.
- Nakajima J, Murakawa T, Fukami T, Goto S, Kaneko T, Yoshida Y, Takamoto S, Kakimi K. A phase I study of adoptive immunotherapy for recurrent non-small-cell lung cancer patients with autologous gammadelta T cells. Eur J Cardiothorac Surg. 2010 May;37(5):1191-7. doi: 10.1016/j.ejcts.2009.11.051.
- Wada I, Matsushita H, Noji S, Mori K, Yamashita H, Nomura S, Shimizu N, Seto Y, Kakimi K. Intraperitoneal injection of in vitro expanded Vgamma9Vdelta2 T cells together with zoledronate for the treatment of malignant ascites due to gastric cancer. Cancer Med. 2014 Apr;3(2):362-75. doi: 10.1002/cam4.196. Epub 2014 Feb 7.
- Wilhelm M, Smetak M, Schaefer-Eckart K, Kimmel B, Birkmann J, Einsele H, Kunzmann V. Successful adoptive transfer and in vivo expansion of haploidentical gammadelta T cells. J Transl Med. 2014 Feb 15;12:45. doi: 10.1186/1479-5876-12-45.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CTM-N2D-102
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .