Allogene NKG2DL-målrettede CAR γδ T-celler (CTM-N2D) i avancerede kræftformer (ANGELICA)

Undersøg lægemiddel

Studiebehandlingen anvender allogene NKG2DL-målrettede CAR-transplanterede γδ T-celler (også kendt som CTM-N2D). Behandlingen a) retter sig mod flere stress-inducerede cancerantigener (via de indbyggede receptorer på γδ T-celler, f.eks. γδ TCR, NKG2D, DNAM-1); og (b) målretter mod otte kendte NKG2DL'er, f.eks. MICA/B, ULBP1-6 (via den podede NKG2DL-målrettede CAR). Hos mennesker identificeres NKG2DL'er som MICA/B og ULBP1-6. Mange tumorcellelinjer og primære tumorer af forskellig vævsoprindelse udtrykker NKG2DL'er, hvilket giver attraktive mål for CTM-N2D-terapi

CTM-N2D refererer til allogene γδ T-celler, der udtrykker CAR'er, der indeholder et ekstracellulært domæne af NKG2D som bindingsenhed. CTM-N2D er fremstillet af perifere mononukleære blodceller (PBMC'er) fra allogene sunde donorer gennem γδ T-celleudvidelse og mRNA-elektroporation.

CTM-N2D vil blive pakket i en infusionspose til at indeholde op til 1x10^9 celler i 100 ml infuserbar opløsning (saltvand med 5 % humant serumalbumin) og leveret til det kliniske sted på dagen for den planlagte infusion. Transporttemperaturen vil blive holdt på 2 - 8°C.

Studere design

Dette er en to-kohorte fase I undersøgelse. I kohorte 1 (intrapatient dosis-eskaleringskohorte) vil forsøgspersonerne få fire infusioner af CTM-N2D ved eskalerende doser: 1x10^7, 1x10^8, 3x10^8 eller 1x10^9 pr. infusion med et interval på én infusion hver 7 dage. Dette er for at finde en optimal dosis. I kohorte 2 (optimal dosis kohorte) vil forsøgspersonerne få fire infusioner af CTM-N2D i den optimale dosis, som gives med et interval på én infusion hver 7. dag. Dette er for yderligere at bekræfte sikkerhed og tolerabilitet.

Hvis der ikke påvises DLT hos de første 3 patienter i kohorte 1, påbegyndes rekruttering til kohorte 2, hvor 6 patienter skal behandles med fire doser CTM-N2D på 1x10^9/infusion.

Patienter i den intrapatient-dosis-eskaleringskohorte vil blive behandlet i rækkefølge for de første fire doser (dvs. først efter at alle fire første doser er administreret til den første patient, vil terapien for den anden patient få lov til at påbegynde). En sådan begrænsning udvides ikke til vedligeholdelsesdoserne. I den optimale dosiskohorte vil 3 patienter blive rekrutteret, behandlet og observeret for DLT først, før yderligere 3 patienter rekrutteres. Hvis der ses 0/6 eller 1/6 DLT i den optimale dosis kohorte, vil den optimale dosis blive fastsat som RP2D.

Hvis patienterne ikke udviser fremadskridende sygdom efter de første 4 doser af CTM-N2D og efter den første billeddannelse 2 måneder fra starten af ​​studiebehandlingen (dvs. C1:1D1), vil vedligeholdelsesdoser af CTM-N2D blive fremstillet og administreret en gang hver 2. måned i maksimalt 5 doser. En computertomografi (CT)-scanning (eller andre former for radiologisk vurdering, som efterforskeren anser for passende) vil blive udført hver anden måned for at evaluere sygdomsstabilitet (eller respons) før fremstilling (en 20-dages proces) og administration af hver vedligeholdelsesdosis.

Behandling med CTM-N2D ud over 5 vedligeholdelsesdoser vil være betinget af diskussion med sponsor og PI. Behandlinger med vedligeholdelsesdoser af CTM-N2D vil ikke blive overvejet ved bestemmelse af DLT.

Studieprocedurer og vurderinger

Når informeret samtykke er opnået, og emnets berettigelse er bekræftet, vil CytoMed planlægge og planlægge fremstillingen af ​​CTM-N2D for det givne emne.

Behandlingsregimet begynder med lymfodepletion med Fludarabin og Cyclophosphamid for at prækonditionere patienten før den første behandlingscyklus med fire ugentlige doser af CTM-N2D. Zoledronsyre vil blive givet en dag før hver CTM-N2D-infusion for at maksimere styrken af ​​CTM-N2D.mTrial forsøgspersoner vil modtage CTM-N2D ved i.v-infusion. For yderligere at øge overlevelsen af ​​CTM-N2D vil en dosis på 1x10^6 IE/m2 IL-2 blive injiceret subkutant inden for 2 timer efter hver CTM-N2D-infusion.

Kliniske vurderinger vil blive udført på specificerede tidspunkter som skrevet i protokollen. Alle andre relevante laboratorie-/billeddannelsesevalueringer kan udføres på et hvilket som helst tidspunkt, som vurderes passende af stedets efterforsker(e).

For at vurdere patientens velbefindende efter CTM-N2D-infusion samt for at overvåge farmakokinetikken og bioaktiviteterne af CTM-N2D, vil der blive indsamlet blodprøver fra forsøgspersoner på forskellige tidspunkter i løbet af undersøgelsesperioden. Andre blodundersøgelser skal udføres på det kliniske sted som planlagt i forsøgsprotokollen og i henhold til institutionelle retningslinjer. Yderligere laboratorieundersøgelser kan udføres efter investigatorens skøn.

Vurderinger af tumor på specificerede tidspunkter og skal rapporteres af en dedikeret, uafhængig radiolog i overensstemmelse med RECIST-kriterierne version 1.1. Andre billeddannelsesmodaliteter kan overvejes efter investigatorens skøn.

Off-studie Opfølgning og vurderinger

I tilfælde af at CTM-N2D-behandlingen afbrydes på grund af PD eller uacceptabel AE, vil opfølgning og vurderinger uden for studiet blive udført op til 14 dage fra den dato, hvor forsøgspersonen er fjernet fra undersøgelsen.

Hvis forsøgspersonen fjernes fra undersøgelsen på grund af uacceptabel AE, skal AE følges i mindst 28 dage fra den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, indtil AE er stabiliseret, eller indtil initiering af anden antitumorbehandling som off- studiebehandling, alt efter hvad der kommer først.

Opfølgning og procedurer efter studiet

Forsøgspersoner vil blive fulgt for overlevelsesstatus, efter investigatorens skøn, fra undersøgelsens afslutning til deres død, eller i en periode på op til 48 måneder efter, at den sidste patient blev påbegyndt til undersøgelsesbehandling, alt efter hvad der indtræffer først.

Afbrydelsesbesøg og procedurer

Ved frivillig tilbagetrækning fra undersøgelsen vil forsøgspersonen stadig få mulighed for at fortsætte planlagte evalueringer samt at gennemføre en afsluttende undersøgelsesevaluering. Der vil fortsat blive ydet passende lægehjælp af klinikerne på undersøgelsesstedet.

Sikkerhed, uønskede hændelser og toksicitetshåndtering

Sikkerheden af ​​undersøgelsesbehandlingsregimet vil blive vurderet ved at overvåge og registrere eventuelle toksiciteter eller Aes, der optrådte hos forsøgspersoner i undersøgelsesperioden. Beskrivelserne af Aes og deres karakterskalaer, der findes i NCI CTCAE v5.0, vil blive brugt til AE-rapportering.

Indberetning af begivenheder

Investigatoren forventes at indsamle, registrere og rapportere "uventede problemer, der involverer risiko for subjekter eller andre" ("UPIRTSO")-hændelser i undersøgelsen til NHG Domain Specific Review Boards (DSRB). Kriterierne for UPIRTSO-begivenheder og deres tidslinje for rapportering til NHG DSRB er defineret i protokollen.

Indberetning af SAE'er til HSA

Efterforskeren forventes at indsamle, registrere og rapportere SAE'er til Health Science Authority (HSA) gennem CytoMed Therapeutics Pte Ltd. Alle SAE'er, der er uventede og relateret til undersøgelseslægemidlet, vil blive rapporteret til HSA.

Alle SAE'er, der er uventede og relateret til undersøgelseslægemidlet, vil blive rapporteret. Efterforskeren er ansvarlig for at informere CytoMed Therapeutics Pte Ltd inden for 24 timer efter første kendskab til, at sagen kvalificerer til fremskyndet rapportering. CytoMed Therapeutics Pte Ltd vil rapportere SAE'erne til HSA senest 15 kalenderdage efter at have modtaget SAE-rapporter fra investigator. Følgeoplysninger vil aktivt blive søgt og indsendt, efterhånden som de bliver tilgængelige. Ved fatale eller livstruende tilfælde vil HSA blive underrettet hurtigst muligt, dog senest 7 kalenderdage efter første kendskab til, at en sag kvalificerer sig, efterfulgt af en fuldstændig rapport inden for 8 yderligere kalenderdage.

Sikkerhedsovervågningsplan

Investigatoren er ansvarlig for passende medicinsk behandling af forsøgspersoner under undersøgelsen. Investigator vil gennemgå alle patienter for at overvåge toksicitet før hver behandlingscyklus. Hvis en forsøgsperson rapporterer en AE, bør en passende pleje og opfølgningsevaluering implementeres af investigator, indtil hændelsen enten er løst eller stabil.

Et uafhængigt Data Safety Monitoring Board (iDSMB) dannet af eksperter med relevant viden om undersøgelsen vil overvåge sikkerhedsaspektet af dette forsøg. Bestyrelsen vil gennemgå sikkerhedsdataene efter afslutning af hver kohorte og/eller hvis der opstår en DLT.

Dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er)

DLT er defineret som en uventet grad 3 eller 4 ikke-hæmatologisk toksicitet, der sandsynligvis er relateret til CTM-N2D infusion og opleves inden for 8 uger umiddelbart efter starten af ​​undersøgelsesbehandlingen (dvs. C1:1D1). Behandlinger med vedligeholdelsesdoser af CTM-N2D vil ikke blive overvejet ved bestemmelse af DLT. Kriterierne for DLT er defineret i protokollen.

Når en patient oplever toksicitet, der opfylder kriterierne for en DLT, vil undersøgelsesbehandlingen blive afbrudt. Investigator er ansvarlig for at rapportere DLT observeret af investigator til sponsoren inden for 24 timer efter at have fået kendskab til dets forekomst.

Toksicitetshåndtering

Nuværende CAR-T-celleterapi er blevet brugt til at behandle B-celle maligniteter og myelomatose. De kliniske erfaringer fra disse forsøg viser, at potentielle alvorlige toksiciteter ikke er ualmindelige. Sådanne potentielle alvorlige toksiciteter i CAR-T-terapi omfatter cytokinfrigivelsessyndrom (CRS), immuneffektorcelle-associeret neurotoksicitetssyndrom (ICANS), on-target off-tumour toksicitet, tumorlysis syndrom (TLS) og immunogenicitet.

Graderingen og håndteringen af ​​potentielle CAR-T-toksiciteter følger et klassificeringssystem foreslået af American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT; tidligere American Society for Blood and Marrow Transplantation, ASBMT). Institutionspraksis og input fra subspecialiteter vil dog have forrang og erstatte denne protokol, hvis det er nødvendigt.

En specifik bekymring for CTM-N2D-behandling er den potentielle "on-target off-cancer" toksicitet. CTM-N2D retter sig mod NKG2D-ligander, som kan opreguleres i ikke-kræftceller ved infektion, inflammation eller stress. CTM-N2D's genkendelse af ikke-cancerceller kan forårsage CRS og autoimmun toksicitet. Forsøgspersoner vil også overvåges for Tumorlysis Syndrome (TLS).

Emne tilbagetrækning

Forsøgspersoner har ret til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid og af en hvilken som helst grund, uden at dette berører deres fremtidige lægebehandling fra investigator eller på institutionen. Forsøgspersoner, der ikke fuldfører undersøgelsesprotokollen, vil blive anset for at have afbrudt undersøgelsen for tidligt. Årsagerne til for tidlig seponering (f.eks. frivillig abstinens, toksicitet, død) skal noteres på sagsbetænkningsskemaet. Afsluttende undersøgelsesevalueringer vil blive afsluttet på tidspunktet for afbrydelsen.

Investigatoren og/eller sponsoren kan også beslutte at trække en forsøgsperson tilbage fra forsøgsproduktet og/eller andre protokolkrævede behandlinger, protokolprocedurer eller undersøgelsen som helhed eller på et hvilket som helst tidspunkt før undersøgelsens afslutning.

Undersøgelsesovervågning

Hovedinvestigatoren er ansvarlig for at gøre investigator(erne) og hele undersøgelsesteamet involveret i undersøgelsen bekendt med alle undersøgelsesprocedurer, inklusive administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet. Investigatorerne er ansvarlige for at overvåge sikkerheden for forsøgspersoner, der har tilmeldt sig denne undersøgelse, og for at advare den primære investigator om enhver hændelse, der virker usædvanlig, selvom denne hændelse kan betragtes som en uventet fordel for forsøgspersonen. Efterforskerne er ansvarlige for passende lægebehandling af forsøgspersoner i hele undersøgelsesperioden.

I tilfælde af SAE'er, eller Aes, der resulterer i, at en eller flere forsøgspersoner trækker sig fra undersøgelsen, forbliver investigatorerne ansvarlige for pleje og opfølgning af emnet/personerne, indtil AE løser sig, stabiliserer sig eller er forklaret.

Dataindsamling og analyse

Data registreres og lagres på et elektronisk datafangstsystem kaldet Redcap. CRF'er vil blive oversat til SPSS- og Excel-regneark for yderligere analyse. ANOVA multivariat analyse vil blive brugt til at bestemme statistisk signifikans af kontinuerte variable. Chi-square og Fishers eksakte test vil blive brugt til at vurdere sammenhænge mellem kategoriske variabler.