Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Allogene NKG2DL-gerichte CAR γδ T-cellen (CTM-N2D) bij geavanceerde kankers (ANGELICA)

20 november 2024 bijgewerkt door: CytoMed Therapeutics Pte Ltd

Een fase I-onderzoek om allogene, op NKG2DL gerichte chimere antigeenreceptor-geïmplanteerde γδ T-cellen (CTM-N2D) te evalueren bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren of hematologische maligniteiten

CAR-T is een baanbrekende kankerbehandeling die bij sommige vormen van kanker succesvol is gebleken. Deze behandeling wordt eerst uitgevoerd door bloedcellen van de patiënt af te nemen. Vervolgens wordt in het laboratorium een ​​kunstmatig eiwit - een chimere antigeenreceptor (CAR) - geënt op het oppervlak van immuuncellen. De gemodificeerde cellen, die opnieuw aan de patiënt worden toegediend, hebben verbeterde mogelijkheden om kanker aan te pakken en te vernietigen dan ongewijzigde immuuncellen.

De momenteel goedgekeurde CAR-T kan alleen autoloog worden gebruikt. d.w.z. de patiënt krijgt een CAR-T-behandeling gemaakt van zijn eigen cellen. Dit komt omdat de huidige CAR-T-behandeling gebruik maakt van αβ T-cellen - een type immuuncel die grotendeels niet overdraagbaar is tussen individuele mensen vanwege het hoge risico op graft-versus-host-ziekte. Autologe CAR-T heeft echter veel beperkingen. Nadat de patiënt zijn eigen bloed heeft gedoneerd, volgt een langdurig fabricageproces, dat gepaard gaat met een hoog risico op fabricagefouten, wat kan worden toegeschreven aan de celkwaliteit van kankerpatiënten die een stressvolle antikankertherapie ondergaan.

CytoMed Therapeutics is een pionier op het gebied van een nieuwe CAR-T-behandeling (CTM-N2D) die enig voordeel kan bieden ten opzichte van de huidige CAR-T-behandeling. CTM-N2D maakt gebruik van een subtype immuuncel - γδ T-cel. Ten tweede richt de CAR op CTM-N2D zich op een oppervlakte-antigeen genaamd NKG2DL, dat vaak aanwezig is in veel kankers. Deze twee kenmerken kunnen zorgen voor een veiliger productprofiel, van betere kwaliteit en kunnen doeltreffend zijn bij kankers waar eerdere CAR-T-behandelingen dat niet deden.

De klinische fase I-studie van CTM-N2D zal worden uitgevoerd in het National University Hospital, Singapore. Het doel van deze klinische studie is om de optimale dosis CTM-N2D te bepalen en de veiligheid en verdraagbaarheid ervan te onderzoeken. De proefpersonen van de klinische proef zullen ook worden onderzocht op hun tumorrespons op CTM-N2D.

CTM-N2D heeft preklinische studies ondergaan. Relevante gegevens van andere klinische onderzoeken worden ook gebruikt om de verwachte uitkomst en managementstrategieën van deze klinische studie af te leiden. De ethische toetsingscommissie van de instelling moet zijn goedkeuring geven voordat de studie kan beginnen. Een onafhankelijke Data Safety Monitoring Board houdt toezicht op het veiligheidsaspect van deze studie.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Studiemedicijn

De onderzoeksbehandeling maakt gebruik van allogene NKG2DL-gerichte CAR-geënte γδ T-cellen (ook bekend als CTM-N2D). De behandeling a) richt zich op meerdere door stress geïnduceerde kankerantigenen (via de ingebouwde receptoren op γδ T-cellen, bijv. γδ TCR, NKG2D, DNAM-1); en (b) richt zich op acht bekende NKG2DL's, bijvoorbeeld MICA / B, ULBP1-6 (via de geënte NKG2DL-targeting CAR). Bij mensen worden NKG2DL's geïdentificeerd als MICA/B en ULBP1-6. Veel tumorcellijnen en primaire tumoren van verschillende weefseloorsprong brengen NKG2DL's tot expressie, wat aantrekkelijke doelen biedt voor CTM-N2D-therapie

CTM-N2D verwijst naar allogene γδ T-cellen die CAR's tot expressie brengen die een extracellulair domein van NKG2D als bindingseenheid bevatten. CTM-N2D wordt vervaardigd uit perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) van allogene gezonde donoren door middel van γδ T-celexpansie en mRNA-elektroporatie.

CTM-N2D wordt verpakt in een infuuszak met maximaal 1x10^9 cellen in 100 ml infusible oplossing (zoutoplossing met 5% humaan serumalbumine) en afgeleverd op de klinische locatie op de dag van de geplande infusie. De transporttemperatuur wordt op 2 - 8°C gehouden.

Ontwerp ontwerpen

Dit is een fase I-onderzoek met twee cohorten. In cohort 1 (intrapatiënt dosis-escalatiecohort) krijgen de proefpersonen vier infusies van CTM-N2D met oplopende doses: 1x10^7, 1x10^8, 3x10^8 of 1x10^9 per infusie met een interval van één infusie elke 7 dagen. Dit is om een ​​optimale dosis te onderscheiden. In cohort 2 (cohort met optimale dosis) krijgen de proefpersonen vier infusies van CTM-N2D met de optimale dosis, die worden gegeven met een interval van één infusie om de 7 dagen. Dit is om de veiligheid en verdraagbaarheid verder te bevestigen.

Als er geen DLT wordt gedetecteerd bij de eerste 3 patiënten in cohort 1, zal de rekrutering voor cohort 2 beginnen, waarbij 6 patiënten zullen worden behandeld met vier doses CTM-N2D van 1x10^9/infusie.

Patiënten in het intrapatiënt dosisescalatiecohort zullen achtereenvolgens worden behandeld voor de eerste vier doses (d.w.z. pas nadat alle eerste vier doses zijn toegediend voor de eerste patiënt, mag de therapie voor de tweede patiënt worden gestart). Een dergelijke beperking geldt niet voor de onderhoudsdoses. In het cohort met de optimale dosis worden eerst 3 patiënten geworven, behandeld en geobserveerd voor DLT, voordat nog eens 3 patiënten worden geworven. Als 0/6 of 1/6 DLT wordt waargenomen in het optimale dosiscohort, wordt de optimale dosis vastgesteld als RP2D.

Als de patiënten geen progressieve ziekte vertonen na de eerste 4 doses CTM-N2D en na de eerste beeldvorming 2 maanden vanaf het begin van de studiebehandeling (d.w.z. C1:1D1), zullen onderhoudsdoses van CTM-N2D worden geproduceerd en toegediend eenmaal per 2 maanden voor maximaal 5 doses. Een computertomografie (CT)-scan (of andere vormen van radiologische beoordeling die door de onderzoeker geschikt worden geacht) zal om de 2 maanden worden uitgevoerd om de stabiliteit (of respons) van de ziekte te evalueren vóór vervaardiging (een proces van 20 dagen) en toediening van elke onderhoudsdosis.

Behandeling met CTM-N2D na 5 onderhoudsdoses is afhankelijk van overleg met de sponsor en PI. Behandelingen met onderhoudsdoses van CTM-N2D worden niet in aanmerking genomen bij het bepalen van DLT.

Studieprocedures en beoordelingen

Zodra geïnformeerde toestemming is verkregen en de geschiktheid van de proefpersoon is bevestigd, zal CytoMed de productie van CTM-N2D voor de betreffende proefpersoon plannen en plannen.

Het behandelingsregime begint met lymfodepletie waarbij fludarabine en cyclofosfamide worden gebruikt om de patiënt vóór de eerste behandelingscyclus voor te bereiden met vier wekelijkse doses CTM-N2D. Zoledroninezuur zal één dag vóór elke CTM-N2D-infusie worden gegeven om de potentie van CTM-N2D te maximaliseren.mTrial proefpersonen zullen CTM-N2D ontvangen via i.v. infusie. Om de overleving van CTM-N2D verder te verbeteren, wordt binnen 2 uur na elke CTM-N2D-infusie een dosis van 1x10^6 IE/m2 IL-2 subcutaan geïnjecteerd.

Klinische beoordelingen zullen worden uitgevoerd op gespecificeerde tijdstippen zoals beschreven in het protocol. Alle andere relevante laboratorium-/beeldvormingsevaluaties kunnen op elk moment worden uitgevoerd, zoals passend geacht door de locatie-onderzoeker(s).

Om het welzijn van de patiënt na CTM-N2D-infusie te beoordelen en om de farmacokinetiek en biologische activiteiten van CTM-N2D te controleren, zullen op verschillende tijdstippen gedurende de onderzoeksperiode bloedmonsters van proefpersonen worden afgenomen. Andere bloedonderzoeken moeten worden uitgevoerd op de klinische locatie, zoals gepland in het onderzoeksprotocol en volgens de richtlijnen van de instelling. Naar goeddunken van de onderzoeker kunnen aanvullende laboratoriumonderzoeken worden uitgevoerd.

Beoordeling van de tumor op gespecificeerde tijdstippen, en moet worden gerapporteerd door een toegewijde, onafhankelijke radioloog, in overeenstemming met RECIST-criteria versie 1.1. Andere beeldvormende modaliteiten kunnen worden overwogen naar goeddunken van de onderzoeker.

Follow-up en beoordelingen buiten de studie

In het geval dat de CTM-N2D-therapie wordt stopgezet vanwege PD of onaanvaardbare AE, zullen follow-up buiten het onderzoek en beoordelingen worden uitgevoerd tot 14 dagen vanaf de datum waarop de proefpersoon uit het onderzoek is verwijderd.

Als de proefpersoon vanwege onaanvaardbare bijwerkingen uit het onderzoek wordt verwijderd, moet de bijwerking gedurende ten minste 28 dagen worden gevolgd vanaf de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling totdat de bijwerking is gestabiliseerd, of totdat met andere antitumortherapie wordt begonnen, aangezien studiebehandeling, wat het eerst komt.

Follow-up en procedures na de studie

Proefpersonen zullen worden gevolgd op overlevingsstatus, naar goeddunken van de onderzoeker, vanaf het einde van de studie tot aan hun dood, of gedurende een periode van maximaal 48 maanden nadat de laatste patiënt was gestart voor studiebehandeling, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Beëindigingsbezoek en procedures

Bij vrijwillige terugtrekking uit het onderzoek krijgt de proefpersoon nog steeds de mogelijkheid om door te gaan met de geplande evaluaties, en om een ​​evaluatie aan het einde van het onderzoek af te ronden. Passende medische zorg zal blijven worden verleend door de clinici op de onderzoekslocatie.

Veiligheid, bijwerkingen en toxiciteitsbeheer

De veiligheid van het onderzoeksbehandelingsregime zal worden beoordeeld door het monitoren en registreren van eventuele toxiciteiten of Aes die tijdens de onderzoeksperiode bij proefpersonen optraden. De beschrijvingen van Aes en hun beoordelingsschalen in de NCI CTCAE v5.0 zullen worden gebruikt voor AE-rapportage.

Rapportage van evenementen

Van de onderzoeker wordt verwacht dat hij de "Unanticipated Problems Involving Risk to Subjects or Others" ("UPIRTS") gebeurtenissen in het onderzoek verzamelt, vastlegt en rapporteert aan de NHG Domain Specific Review Boards (DSRB). De criteria voor UPIRTSO-gebeurtenissen en hun tijdlijn voor rapportage aan NHG DSRB zijn gedefinieerd in het protocol.

Rapportage van SAE's aan HSA

Van de onderzoeker wordt verwacht dat hij SAE's verzamelt, registreert en rapporteert aan de Health Science Authority (HSA) via CytoMed Therapeutics Pte Ltd. Alle SAE's die onverwacht zijn en verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel zullen worden gerapporteerd aan HSA.

Alle SAE's die onverwacht zijn en verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel zullen worden gerapporteerd. De onderzoeker is verantwoordelijk voor het informeren van CytoMed Therapeutics Pte Ltd binnen 24 uur na de eerste kennis dat de zaak in aanmerking komt voor versnelde rapportage. CytoMed Therapeutics Pte Ltd zal de SAE's uiterlijk 15 kalenderdagen na ontvangst van SAE-rapporten van de onderzoeker aan HSA rapporteren. Vervolginformatie zal actief worden gezocht en ingediend zodra deze beschikbaar komt. Voor dodelijke of levensbedreigende gevallen wordt HSA zo snel mogelijk op de hoogte gebracht, maar niet later dan 7 kalenderdagen na de eerste kennis dat een geval in aanmerking komt, gevolgd door een volledig rapport binnen 8 extra kalenderdagen.

Veiligheidsmonitoringsplan

De onderzoeker is verantwoordelijk voor passende medische zorg van proefpersonen tijdens het onderzoek. De onderzoeker zal vóór elke behandelingscyclus alle patiënten beoordelen om de toxiciteit te controleren. Als een proefpersoon een AE meldt, moet de onderzoeker passende zorg en follow-up evalueren totdat de gebeurtenis is opgelost of stabiel is.

Een onafhankelijke Data Safety Monitoring Board (iDSMB), gevormd door experts met relevante kennis van de studie, zal het veiligheidsaspect van deze studie bewaken. Het bestuur zal de veiligheidsgegevens beoordelen na voltooiing van elk cohort en/of als er een DLT optreedt.

Dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)

DLT wordt gedefinieerd als een onverwachte graad 3 of 4 niet-hematologische toxiciteit die waarschijnlijk verband houdt met CTM-N2D-infusie en binnen 8 weken onmiddellijk na de start van de onderzoeksbehandeling optreedt (d.w.z. C1:1D1). Behandelingen met onderhoudsdoses van CTM-N2D worden niet in aanmerking genomen bij het bepalen van DLT. De criteria voor DLT zijn gedefinieerd in het protocol.

Telkens wanneer een patiënt toxiciteit ervaart die voldoet aan de criteria voor een DLT, wordt de studiebehandeling onderbroken. De onderzoeker is verantwoordelijk voor het melden van DLT die door de onderzoeker is waargenomen aan de opdrachtgever binnen 24 uur na kennisneming van het optreden ervan.

Toxiciteitsbeheer

De huidige CAR-T-celtherapie is gebruikt om B-cel maligniteiten en multipel myeloom te behandelen. De klinische ervaringen uit deze onderzoeken tonen aan dat potentiële ernstige toxiciteiten niet ongewoon zijn. Dergelijke mogelijke ernstige toxiciteiten bij CAR-T-therapie omvatten cytokine-afgiftesyndroom (CRS), immuuneffectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS), on-target off-tumor-toxiciteit, tumorlysissyndroom (TLS) en immunogeniciteit.

De indeling en het beheer van potentiële CAR-T-toxiciteiten volgen een beoordelingssysteem dat is voorgesteld door de American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT; voorheen American Society for Blood and Marrow Transplantation, ASBMT). Instellingspraktijken en input van subspecialiteiten hebben echter voorrang en vervangen dit protocol indien nodig.

Een specifieke zorg voor CTM-N2D-behandeling is de potentiële "on-target off-cancer"-toxiciteit. CTM-N2D richt zich op NKG2D-liganden, die kunnen worden opgereguleerd in niet-kankercellen na infectie, ontsteking of stress. De herkenning van de niet-kankercellen door CTM-N2D kan CRS en auto-immuuntoxiciteit veroorzaken. Proefpersonen zullen ook worden gecontroleerd op tumorlysissyndroom (TLS).

Onderwerp Intrekking

Proefpersonen hebben het recht om zich op elk moment en om welke reden dan ook terug te trekken uit het onderzoek, onverminderd hun toekomstige medische zorg door de onderzoeker of in de instelling. Van proefpersonen die het onderzoeksprotocol niet voltooien, wordt aangenomen dat ze de studie voortijdig hebben gestaakt. De redenen voor voortijdige stopzetting (bijvoorbeeld vrijwillige terugtrekking, toxiciteit, overlijden) moeten op het casusrapportformulier worden vermeld. Op het moment van stopzetting worden de definitieve studieevaluaties afgerond.

De onderzoeker en/of sponsor kan ook besluiten om een ​​proefpersoon terug te trekken uit het onderzoeksproduct en/of andere protocol-vereiste therapieën, protocolprocedures of het onderzoek als geheel of op enig moment voorafgaand aan de afronding van het onderzoek.

Studiebewaking

De hoofdonderzoeker is verantwoordelijk voor het vertrouwd maken van de onderzoeker(s) en het volledige onderzoeksteam dat betrokken is bij het onderzoek met alle onderzoeksprocedures, inclusief de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De onderzoekers zijn verantwoordelijk voor het bewaken van de veiligheid van proefpersonen die zich hebben ingeschreven voor dit onderzoek en voor het waarschuwen van de hoofdonderzoeker voor elke gebeurtenis die ongebruikelijk lijkt, zelfs als deze gebeurtenis kan worden beschouwd als een onverwacht voordeel voor de proefpersoon. De onderzoekers zijn verantwoordelijk voor de juiste medische zorg van proefpersonen gedurende de onderzoeksperiode.

In het geval van SAE's of Aes die ertoe leiden dat een of meer proefpersonen zich terugtrekken uit het onderzoek, blijven de onderzoekers verantwoordelijk voor de zorg en follow-up van de proefpersoon of de proefpersonen, totdat de AE ​​is opgelost, gestabiliseerd of is verklaard.

gegevensverzameling en analyse

Gegevens worden geregistreerd en opgeslagen op een elektronisch gegevensregistratiesysteem genaamd Redcap. CRF's worden vertaald naar SPSS- en Excel-spreadsheets voor verdere analyse. ANOVA multivariate analyse zal worden gebruikt om de statistische significantie van continue variabelen te bepalen. Chi-kwadraat en Fisher's exact test zullen worden gebruikt om associaties tussen categorische variabelen te beoordelen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

12

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Singapore
      • Singapore, Singapore
        • Werving
        • National University Hospital
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Anand D Jeyasekharan, MBBS

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

21 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Minstens 21 jaar oud
  • Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses (indien van toepassing kan de schriftelijke geïnformeerde toestemming toegang tot al het gearchiveerde tumorweefsel omvatten, bijv. Diagnostische en/of meest recente monsters voor correlatief onderzoek)
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 en een geschatte levensverwachting van meer dan 12 weken
  • Vrouwen in de reproductieve leeftijdsgroep moeten effectieve anticonceptie gebruiken (indien seksueel actief), mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan voordat lymfodepletie begint.
  • Voor de duur van het onderzoek en gedurende 1 week na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, moeten seksueel actieve mannelijke patiënten bereid zijn om barrière-anticonceptie (d.w.z. condooms) te gebruiken met alle seksuele partners. Wanneer de seksuele partner een 'vrouw in de vruchtbare leeftijd' is die geen effectieve anticonceptie gebruikt, moeten de mannelijke patiënten een condoom (met zaaddodend middel) gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel.

  • Adequate lever-, nier- en longfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

    • ASAT of ALAT ≤ 3 x ULN
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
    • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 50 ml/min, zoals bepaald met behulp van de Cockroft-Gault-formule of 24-uurs creatinineverzameling in urine
    • SpO2 op kamerlucht > 94%

  • Voldoende beenmergreserve zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0x10^9/L
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 10^9/L
    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Patiënten moeten een gemetastaseerde kanker hebben die resistent is tegen of ongeschikt wordt geacht voor ten minste twee standaardbehandelingsschema's voor kanker, als onderdeel van hun behandeling van recidiverende/aanhoudende ziekte.
  • Aanwezigheid van meetbare tumor volgens RECIST 1.1-criteria
  • Serum 25 Hydroxyvitamine D totaal ≥ 20ng/ml
  • Een diagnose hebben van kanker waarvan bekend is dat deze NKG2D-liganden tot expressie brengt

Uitsluitingscriteria:

  • Met uitzondering van alopecia, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie ≥ de National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Graad 2
  • Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het begin van lymfodepletie
  • Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, actieve bloedingsdiathesen, niertransplantatie of actieve infectie, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of het hepatitisvirus heeft. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
  • Alle HBsAg-positieve patiënten (Voor HBsAg-negatieve, maar anti-HBc totaal-positieve patiënten zal de HBV-virale belasting verder worden getest. Als de HBV-virale belasting negatief is, kunnen patiënten worden geïncludeerd.)

  • Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen waaronder inflammatoire darmziekte (bijv. colitis of de ziekte van Crohn), diverticulitis (met uitzondering van diverticulosis), systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener (granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Proefpersonen met vitiligo of alopecia
    • Proefpersonen met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Proefpersonen zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de medische monitor
    • Proefpersonen met coeliakie onder controle met alleen een dieet
    • Bespreek voor andere auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen die niet specifiek worden genoemd, per geval met de onderzoeker en medische monitor
  • Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening (bijv. ernstige COPD, ernstige ziekte van Parkinson, actieve inflammatoire darmziekte) of psychiatrische aandoening (screening op chronische ziekte is niet vereist)
  • Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of patiënten die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken
  • Een onderzoeksproduct ontvangen of gekregen hebben gedurende de vier weken voorafgaand aan het begin van lymfodepletie
  • Behandeling met elk biologisch onderzoeksproduct (bijv. Immuuncontrolepuntblokkers, antilichamen, nanodeeltjes, experimenteel) gedurende de vier weken voorafgaand aan het begin van lymfodepletie
  • Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan gedurende de vier weken voorafgaand aan het begin van lymfodepletie
  • Straling (behalve geplande of lopende palliatieve bestraling van bot buiten het gebied van meetbare ziekte) gedurende de drie weken voorafgaand aan het begin van lymfodepletie
  • Actieve infectie die een systemische langdurige (> 2 weken) behandeling met antibiotica, antischimmel- of antivirale middelen vereist
  • Hartdisfunctie zoals gedefinieerd als: myocardinfarct binnen zes maanden na aanvang van de studie, NYHA klasse II/III/IV hartfalen, instabiele angina pectoris, instabiele hartritmestoornissen of verminderde LVEF < 50%.

  • Een van de volgende cardiale criteria:

    • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) > 470 msec
    • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok)
    • Ongecontroleerde hypertensie die klinische interventie vereist
  • Mislukte tandheelkundige klaring (voor toediening van zoledroninezuur)
  • Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten

Onderwerp Intrekkingscriteria

De behandeling kan worden voortgezet totdat een van de volgende criteria van toepassing is:

  • Ziekteprogressie
  • Bijkomende ziekte die verdere toediening van de behandeling verhindert
  • Onaanvaardbare bijwerking(en)
  • Ondraaglijke niet-hematologische toxiciteiten ≥ NCI CTCAE v5.0 Graad 2
  • Onhandelbare hematologische of niet-hematologische toxiciteiten ≥ NCI CTCAE v5.0 Graad 3
  • Algemene of specifieke veranderingen in de toestand van de patiënt die de patiënt ongeschikt maken voor verdere behandeling naar goeddunken van de onderzoeker
  • Patiënt die niet kan herstellen van bijwerking(en) en leidt tot behandelingsvertraging van > 4 weken
  • Patiënt die besluit zich terug te trekken uit het onderzoek

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Dosis-escalatie-arm
Vier infusies van CTM-N2D in oplopende doses: 1x10^7, 1x10^8, 3x10^8 of 1x10^9 per infusie met een interval van één infusie elke 7 dagen.
Biologisch: Allogene NKG2DL-gerichte chimere antigeenreceptor-geïmplanteerde γδ T-cellen (CTM-N2D)
Bij de productie van CTM-N2D worden bloedcellen van gezonde donoren als uitgangsmateriaal gebruikt. Door middel van een gepatenteerde expansietechnologie kunnen γδ T-cellen van hoge zuiverheid worden verkregen. Deze γδ T-cellen worden verder geënt met op NKG2DL gerichte CAR's met behulp van mRNA-elektroporatie om de antikankerkracht ervan te versterken. Het eindproduct (CTM-N2D) wordt vervolgens allogeen toegediend aan kankerpatiënten.
Experimenteel: Optimale dosisarm
Vier infusies van CTM-N2D in de optimale dosis (naar verwachting 1x10^9) met een interval van één infusie elke 7 dagen.
Biologisch: Allogene NKG2DL-gerichte chimere antigeenreceptor-geïmplanteerde γδ T-cellen (CTM-N2D)
Bij de productie van CTM-N2D worden bloedcellen van gezonde donoren als uitgangsmateriaal gebruikt. Door middel van een gepatenteerde expansietechnologie kunnen γδ T-cellen van hoge zuiverheid worden verkregen. Deze γδ T-cellen worden verder geënt met op NKG2DL gerichte CAR's met behulp van mRNA-elektroporatie om de antikankerkracht ervan te versterken. Het eindproduct (CTM-N2D) wordt vervolgens allogeen toegediend aan kankerpatiënten.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Om een ​​doseringsregime en schema van CTM-N2D te bepalen waarbij niet meer dan één van de maximaal zes patiënten met hetzelfde dosisniveau een CTM-N2D-gerelateerde DLT ervaart
Tijdsspanne: Binnen 8 weken direct na de start van de studiebehandeling
Cohort 1: Drie patiënten zullen worden behandeld met vier stijgende doses CTM-N2D om een ​​optimale dosis te bepalen op basis van de incidentie van DLT. DLT wordt gedefinieerd als een onverwachte graad 3 of 4 niet-hematologische toxiciteit die waarschijnlijk verband houdt met CTMN2D-infusie en binnen 8 weken onmiddellijk na de start van de studiebehandeling wordt ervaren. Behandelingen met onderhoudsdoses van CTM-N2D worden niet in aanmerking genomen bij het bepalen van DLT.
Binnen 8 weken direct na de start van de studiebehandeling
Aantal deelnemers met aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zoals beoordeeld door NCI CTCAE v5.0
Tijdsspanne: 24 maanden na aanvang van de studiebehandeling
Cohort 2: zes patiënten zullen worden behandeld met vier infusies van CTM-N2D met de optimale dosis bepaald in cohort 1.
24 maanden na aanvang van de studiebehandeling

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Maximaal objectief responspercentage volgens RECIST v1.1
Tijdsspanne: 24 maanden na aanvang van de studiebehandeling
Tumorbeoordelingen
24 maanden na aanvang van de studiebehandeling
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Tot 48 maanden nadat de laatste patiënt was geïnitieerd voor studiebehandeling
Proefpersonen zullen worden gevolgd op overlevingsstatus, naar goeddunken van de onderzoeker, vanaf het einde van de studie tot aan hun dood, of gedurende een periode van maximaal 48 maanden nadat de laatste patiënt was gestart voor studiebehandeling, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Tot 48 maanden nadat de laatste patiënt was geïnitieerd voor studiebehandeling
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: Tot 48 maanden nadat de laatste patiënt was geïnitieerd voor studiebehandeling
Proefpersonen zullen worden gevolgd op overlevingsstatus, naar goeddunken van de onderzoeker, vanaf het einde van de studie tot aan hun dood, of gedurende een periode van maximaal 48 maanden nadat de laatste patiënt was gestart voor studiebehandeling, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Tot 48 maanden nadat de laatste patiënt was geïnitieerd voor studiebehandeling
Duur van de respons bij patiënten met objectieve respons tot M24 na aanvang van de onderzoeksbehandeling (d.w.z. C1:1D1)
Tijdsspanne: Tot 48 maanden nadat de laatste patiënt was geïnitieerd voor studiebehandeling
Proefpersonen zullen worden gevolgd op overlevingsstatus, naar goeddunken van de onderzoeker, vanaf het einde van de studie tot aan hun dood, of gedurende een periode van maximaal 48 maanden nadat de laatste patiënt was gestart voor studiebehandeling, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Tot 48 maanden nadat de laatste patiënt was geïnitieerd voor studiebehandeling

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Detectie en kwantificering van subsets van lymfocyten, inclusief subset van γδ T-cellen in bloed
Tijdsspanne: 24 maanden na aanvang van de studiebehandeling
CTM-N2D-gerelateerde bloedtest
24 maanden na aanvang van de studiebehandeling
Detectie en kwantificering van serumcytokines
Tijdsspanne: 24 maanden na aanvang van de studiebehandeling
CTM-N2D-gerelateerde bloedtest
24 maanden na aanvang van de studiebehandeling

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

CytoMed Therapeutics Pte Ltd

Medewerkers

National University Hospital, Singapore

Onderzoekers

  • Studie directeur: Jieming Zeng, Dr, CytoMed Therapeutics Pte Ltd
  • Hoofdonderzoeker: Anand D Jeyasekharan, Dr, National University Health System (NUHS)

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

19 november 2024

Primaire voltooiing (Geschat)

1 november 2025

Studie voltooiing (Geschat)

1 december 2026

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

20 maart 2022

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

20 maart 2022

Eerst geplaatst (Werkelijk)

31 maart 2022

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Geschat)

22 november 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

20 november 2024

Laatst geverifieerd

1 november 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • CTM-N2D-102

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren