Allogeniczne limfocyty T CAR γδ ukierunkowane na NKG2DL (CTM-N2D) w zaawansowanych nowotworach (ANGELICA)

Lek badany

W badanym leczeniu zastosowano allogeniczne limfocyty T γδ, nakierowane na NKG2DL, z przeszczepionymi CAR (znane również jako CTM-N2D). Leczenie a) jest ukierunkowane na wiele antygenów nowotworowych wywołanych stresem (poprzez wbudowane receptory na komórkach T γδ, np. γδ TCR, NKG2D, DNAM-1); i (b) celuje w osiem znanych NKG2DL, np. MICA / B, ULBP1-6 (poprzez przeszczepiony CAR nakierowany na NKG2DL). U ludzi NKG2DL są identyfikowane jako MICA/B i ULBP1-6. Wiele linii komórek nowotworowych i guzów pierwotnych różnych tkanek pochodzenia wyraża NKG2DL, zapewniając atrakcyjne cele dla terapii CTM-N2D

CTM-N2D odnosi się do allogenicznych komórek T γδ, które wykazują ekspresję CAR zawierających zewnątrzkomórkową domenę NKG2D jako jednostkę wiążącą. CTM-N2D jest wytwarzany z jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) allogenicznych zdrowych dawców poprzez namnażanie limfocytów T γδ i elektroporację mRNA.

CTM-N2D zostanie zapakowany w worek do infuzji zawierający do 1x10^9 komórek w 100 ml roztworu do infuzji (sól fizjologiczna z 5% albuminą surowicy ludzkiej) i dostarczony do ośrodka klinicznego w dniu planowanej infuzji. Temperatura transportu będzie utrzymywana na poziomie 2 - 8°C.

Projekt badania

Jest to badanie I fazy z dwiema kohortami. W kohorcie 1 (kohorcie zwiększania dawki wewnątrz pacjenta) pacjentom zostaną podane cztery infuzje CTM-N2D w rosnących dawkach: 1x10^7, 1x10^8, 3x10^8 lub 1x10^9 na infuzję w odstępie jednej infuzji co 7 dni. Ma to na celu ustalenie optymalnej dawki. W kohorcie 2 (kohorcie dawki optymalnej) osobnikom zostaną podane cztery infuzje CTM-N2D w optymalnej dawce, które podaje się w odstępie jednej infuzji co 7 dni. Ma to na celu dalsze potwierdzenie bezpieczeństwa i tolerancji.

Jeśli nie wykryto DLT u pierwszych 3 pacjentów w kohorcie 1, rozpocznie się rekrutacja do kohorty 2, gdzie 6 pacjentów będzie leczonych czterema dawkami CTM-N2D w ilości 1x10^9/wlew.

Pacjenci w kohorcie zwiększania dawki wewnątrz pacjenta będą leczeni kolejno przez pierwsze cztery dawki (tj. dopiero po podaniu wszystkich pierwszych czterech dawek pierwszemu pacjentowi będzie można rozpocząć terapię drugiego pacjenta). Takie ograniczenie nie dotyczy dawek podtrzymujących. W kohorcie z optymalną dawką, 3 pacjentów zostanie zwerbowanych, leczonych i obserwowanych najpierw pod kątem DLT, zanim zostanie zrekrutowanych kolejnych 3 pacjentów. Jeśli w kohorcie dawki optymalnej obserwuje się 0/6 lub 1/6 DLT, dawka optymalna zostanie ustalona jako RP2D.

Jeśli u pacjentów nie wystąpi progresja choroby po pierwszych 4 dawkach CTM-N2D i po pierwszym obrazowaniu po 2 miesiącach od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (tj. C1:1D1), zostaną wyprodukowane i podane dawki podtrzymujące CTM-N2D raz na 2 miesiące, maksymalnie 5 dawek. Tomografia komputerowa (CT) (lub inne formy oceny radiologicznej uznane za odpowiednie przez badacza) będą wykonywane co 2 miesiące w celu oceny stabilności (lub odpowiedzi) choroby przed wytworzeniem (20-dniowy proces) i podaniem każdej dawki podtrzymującej.

Leczenie CTM-N2D powyżej 5 dawek podtrzymujących będzie uzależnione od omówienia ze Sponsorem i PI. Leczenie dawkami podtrzymującymi CTM-N2D nie będzie brane pod uwagę przy określaniu DLT.

Procedury badawcze i oceny

Po uzyskaniu świadomej zgody i potwierdzeniu kwalifikowalności pacjenta, CytoMed zaplanuje i zaplanuje produkcję CTM-N2D dla danego pacjenta.

Schemat leczenia rozpoczyna się od limfodeplecji przy użyciu fludarabiny i cyklofosfamidu w celu przygotowania pacjenta przed pierwszym cyklem leczenia z czterema tygodniowymi dawkami CTM-N2D. Kwas zoledronowy będzie podawany jeden dzień przed każdą infuzją CTM-N2D, aby zmaksymalizować siłę działania CTM-N2D.mTrial pacjenci otrzymają CTM-N2D we wlewie dożylnym. W celu dalszego zwiększenia przeżywalności CTM-N2D, dawka 1x10^6 IU/m2 IL-2 będzie wstrzykiwana podskórnie w ciągu 2 godzin po każdym wlewie CTM-N2D.

Oceny kliniczne będą przeprowadzane w określonych punktach czasowych, jak zapisano w protokole. Wszelkie inne istotne oceny laboratoryjne/obrazowe można przeprowadzić w dowolnym momencie, jeśli badacz(e) prowadzący ośrodek uznają to za stosowne.

Aby ocenić samopoczucie pacjentów po infuzji CTM-N2D, a także monitorować farmakokinetykę i bioaktywność CTM-N2D, próbki krwi będą pobierane od uczestników badania w różnych punktach czasowych w całym okresie badania. Inne badania krwi należy wykonać w ośrodku klinicznym zgodnie z harmonogramem w protokole badania i zgodnie z wytycznymi instytucji. Dodatkowe badania laboratoryjne mogą być przeprowadzone według uznania badacza.

Oceny guza w określonych punktach czasowych, które mają być zgłaszane przez dedykowanego, niezależnego radiologa, zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1. Inne metody obrazowania można rozważyć według uznania badacza.

Kontynuacja i oceny poza nauką

W przypadku przerwania terapii CTM-N2D z powodu PD lub niedopuszczalnego zdarzenia niepożądanego, obserwacja poza badaniem i ocena zostaną przeprowadzone do 14 dni od daty usunięcia uczestnika z badania.

Jeśli uczestnik badania zostanie usunięty z badania z powodu niedopuszczalnego AE, AE należy obserwować przez co najmniej 28 dni od ostatniej dawki badanego leku do czasu ustabilizowania się AE lub do rozpoczęcia innej terapii przeciwnowotworowej jako off- badanego leku, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Obserwacja i procedury po badaniu

Uczestnicy badania będą obserwowani pod kątem przeżycia, według uznania badacza, od zakończenia badania do śmierci lub przez okres do 48 miesięcy od rozpoczęcia leczenia ostatniego pacjenta, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Wizyta przerywająca i procedury

Po dobrowolnym wycofaniu się z badania, uczestnik nadal będzie miał możliwość kontynuowania zaplanowanych ocen, a także dokończenia oceny na koniec badania. Właściwa opieka medyczna będzie nadal zapewniana przez klinicystów w ośrodku badawczym.

Zarządzanie bezpieczeństwem, zdarzeniami niepożądanymi i toksycznością

Bezpieczeństwo schematu leczenia w ramach badania zostanie ocenione poprzez monitorowanie i rejestrowanie wszelkich toksyczności lub Aes występujących u uczestników badania w okresie badania. Opisy zdarzeń niepożądanych i ich skal ocen, które można znaleźć w NCI CTCAE v5.0, zostaną wykorzystane do zgłaszania działań niepożądanych.

Zgłaszanie zdarzeń

Oczekuje się, że badacz będzie zbierał, rejestrował i zgłaszał „Nieoczekiwane problemy wiążące się z ryzykiem dla uczestników lub innych osób” („UPIRTSO”) w badaniu do Komisji Rewizyjnej ds. Domeny (DSRB) NHG. Kryteria dotyczące zdarzeń UPIRTSO i ich harmonogram zgłaszania do NHG DSRB są określone w protokole.

Zgłaszanie SAE do HSA

Oczekuje się, że badacz będzie zbierał, rejestrował i zgłaszał SAE do Health Science Authority (HSA) za pośrednictwem CytoMed Therapeutics Pte Ltd. Wszystkie SAE, które są nieoczekiwane i związane z badanym lekiem, zostaną zgłoszone do HSA.

Zgłoszone zostaną wszystkie SAE, które są nieoczekiwane i związane z badanym lekiem. Badacz jest odpowiedzialny za poinformowanie CytoMed Therapeutics Pte Ltd w ciągu 24 godzin od pierwszego stwierdzenia, że ​​przypadek kwalifikuje się do zgłoszenia w trybie przyspieszonym. CytoMed Therapeutics Pte Ltd zgłosi SAE do HSA nie później niż 15 dni kalendarzowych po otrzymaniu raportów SAE od badacza. Dalsze informacje będą aktywnie poszukiwane i przesyłane, gdy tylko staną się dostępne. W przypadku przypadków śmiertelnych lub zagrażających życiu HSA zostanie powiadomiona tak szybko, jak to możliwe, ale nie później niż 7 dni kalendarzowych po pierwszym stwierdzeniu, że przypadek kwalifikuje się, a następnie pełny raport zostanie przesłany w ciągu 8 dodatkowych dni kalendarzowych.

Plan monitorowania bezpieczeństwa

Badacz jest odpowiedzialny za odpowiednią opiekę medyczną nad uczestnikami podczas badania. Badacz dokona przeglądu wszystkich pacjentów w celu monitorowania toksyczności przed każdym cyklem leczenia. Jeśli pacjent zgłosi AE, badacz powinien wdrożyć odpowiednią opiekę i dalszą ocenę do czasu ustąpienia lub ustabilizowania się zdarzenia.

Niezależna Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (iDSMB) utworzona przez ekspertów posiadających odpowiednią wiedzę na temat badania będzie monitorować aspekty bezpieczeństwa tego badania. Zarząd dokona przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa po zakończeniu każdej kohorty i/lub w przypadku wystąpienia DLT.

Toksyczności ograniczające dawkę (DLT)

DLT definiuje się jako nieoczekiwaną toksyczność niehematologiczną stopnia 3 lub 4, która jest prawdopodobnie związana z infuzją CTM-N2D i wystąpiła w ciągu 8 tygodni bezpośrednio po rozpoczęciu badanego leczenia (tj. C1:1D1). Leczenie dawkami podtrzymującymi CTM-N2D nie będzie brane pod uwagę przy określaniu DLT. Kryteria dla DLT są określone w protokole.

Za każdym razem, gdy pacjent doświadczy toksyczności spełniającej kryteria DLT, badane leczenie zostanie przerwane. Badacz jest odpowiedzialny za zgłoszenie sponsorowi DLT zaobserwowanego przez badacza w ciągu 24 godzin od dowiedzenia się o jego wystąpieniu.

Zarządzanie toksycznością

Obecna terapia komórkami CAR-T jest stosowana w leczeniu nowotworów złośliwych z komórek B i szpiczaka mnogiego. Doświadczenia kliniczne z tych badań pokazują, że potencjalne ciężkie toksyczności nie są rzadkością. Takie potencjalne poważne toksyczności w terapii CAR-T obejmują zespół uwalniania cytokin (CRS), zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), toksyczność pozanowotworową względem celu, zespół rozpadu guza (TLS) i immunogenność.

Klasyfikacja i zarządzanie potencjalnymi toksycznościami CAR-T są zgodne z systemem klasyfikacji zaproponowanym przez Amerykańskie Towarzystwo Transplantacji i Terapii Komórkowej (ASTCT; dawniej Amerykańskie Towarzystwo Transplantacji Krwi i Szpiku, ASBMT). Jednak praktyki instytucji i wkład sub-specjalności będą miały pierwszeństwo i zastąpią ten protokół, jeśli to konieczne.

Szczególnym problemem związanym z leczeniem CTM-N2D jest potencjalna toksyczność „docelowa poza nowotworem”. CTM-N2D celuje w ligandy NKG2D, które mogą być regulowane w górę w komórkach nienowotworowych po infekcji, zapaleniu lub stresie. Rozpoznanie komórek nienowotworowych przez CTM-N2D może powodować CRS i toksyczność autoimmunologiczną. Pacjenci będą również monitorowani pod kątem zespołu rozpadu guza (TLS).

Wycofanie podmiotu

Osoby badane mają prawo do wycofania się z badania w dowolnym momencie iz dowolnego powodu, bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej prowadzonej przez badacza lub w placówce. Osoby, które nie wypełnią protokołu badania, zostaną uznane za osoby, które przedwcześnie przerwały badanie. Przyczyny przedwczesnego przerwania leczenia (na przykład dobrowolne odstawienie, toksyczność, śmierć) należy odnotować w formularzu opisu przypadku. Końcowe oceny badań zostaną zakończone w momencie przerwania.

Badacz i/lub sponsor może również podjąć decyzję o wycofaniu uczestnika z badanego produktu i/lub innych terapii wymaganych w protokole, procedur protokołu lub badania jako całości lub w dowolnym momencie przed zakończeniem badania.

Monitorowanie badania

Główny badacz jest odpowiedzialny za zapoznanie badacza (badaczy) i całego zespołu badawczego zaangażowanego w badanie ze wszystkimi procedurami badawczymi, w tym z podawaniem badanego leku. Badacze są odpowiedzialni za monitorowanie bezpieczeństwa uczestników, którzy zostali włączeni do tego badania, oraz za ostrzeganie głównego badacza o wszelkich zdarzeniach, które wydają się niezwykłe, nawet jeśli zdarzenie to można uznać za nieoczekiwaną korzyść dla uczestnika. Badacze są odpowiedzialni za odpowiednią opiekę medyczną nad badanymi przez cały okres badania.

W przypadku SAE lub AES, które skutkują wycofaniem się uczestnika(ów) z badania, badacze pozostają odpowiedzialni za opiekę i obserwację uczestnika(ów), dopóki AE nie ustąpi, nie ustabilizuje się lub nie zostanie wyjaśnione.

Gromadzenie i analiza danych

Dane są rejestrowane i przechowywane w elektronicznym systemie przechwytywania danych o nazwie Redcap. CRF zostaną przetłumaczone na arkusze kalkulacyjne SPSS i Excel w celu dalszej analizy. Wielowymiarowa analiza ANOVA zostanie wykorzystana do określenia istotności statystycznej zmiennych ciągłych. Do oceny powiązań między zmiennymi kategorycznymi zostaną użyte testy chi-kwadrat i dokładny Fishera.