Células T CAR γδ alogênicas direcionadas a NKG2DL (CTM-N2D) em cânceres avançados (ANGELICA)
Um estudo de Fase I para avaliar células T γδ enxertadas com receptor de antígeno quimérico direcionado a NKG2DL alogênico (CTM-N2D) em indivíduos com tumores sólidos avançados ou malignidades hematológicas
CAR-T é um tratamento de câncer pioneiro que obteve sucesso em alguns tipos de câncer. Este tratamento é feito primeiro retirando células sanguíneas do paciente. Então, no laboratório, uma proteína artificial - um Receptor de Antígeno Quimérico (CAR), é enxertada na superfície das células imunes. As células modificadas, que são readministradas ao paciente, têm habilidades aprimoradas para atingir e destruir os cânceres do que as células imunes não modificadas.
O CAR-T atualmente aprovado só pode ser usado de forma autóloga. ou seja, o paciente receberá tratamento CAR-T feito de suas próprias células. Isso ocorre porque o tratamento CAR-T atual usa células αβ T - um tipo de célula imune que é amplamente intransferível entre seres humanos devido ao alto risco de doença do enxerto contra o hospedeiro. No entanto, o CAR-T autólogo vem com muitas limitações. Um longo processo de fabricação segue depois que o paciente doa seu próprio sangue, acompanhado por um alto risco de falha na fabricação, que pode ser atribuído à qualidade das células de pacientes com câncer submetidos a terapia anticâncer estressante.
A CytoMed Therapeutics é pioneira em um novo tratamento CAR-T (CTM-N2D) que pode conferir algum benefício sobre o atual tratamento CAR-T. CTM-N2D usa um subtipo de célula imune - célula T γδ. Em segundo lugar, o CAR no CTM-N2D tem como alvo um antígeno de superfície chamado NKG2DL, que está comumente presente em muitos tipos de câncer. Essas duas características podem conferir um perfil de produto mais seguro, de melhor qualidade e podem ser eficazes em cânceres onde os tratamentos CAR-T anteriores não o foram.
O ensaio clínico de fase I do CTM-N2D será realizado no National University Hospital, em Cingapura. O objetivo deste ensaio clínico é determinar a dose ideal de CTM-N2D e investigar sua segurança e tolerabilidade. Os sujeitos do ensaio clínico também serão investigados quanto à sua resposta tumoral ao CTM-N2D.
O CTM-N2D foi submetido a estudos pré-clínicos. Dados relevantes de outros ensaios clínicos também são usados para inferir o resultado esperado e as estratégias de gerenciamento deste ensaio clínico. O conselho de revisão ética da instituição deve dar sua aprovação antes do início do estudo. Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados independente monitora o aspecto de segurança deste teste.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Droga em estudo
O tratamento do estudo usa células T γδ enxertadas com CAR direcionadas a NKG2DL alogênicas (também conhecidas como CTM-N2D). O tratamento a) tem como alvo múltiplos antígenos de câncer induzidos por estresse (através dos receptores embutidos nas células T γδ, por exemplo, γδ TCR, NKG2D, DNAM-1); e (b) tem como alvo oito NKG2DLs conhecidos, por exemplo, MICA/B, ULBP1-6 (através do CAR direcionado a NKG2DL enxertado). Em humanos, os NKG2DLs são identificados como MICA/B e ULBP1-6. Muitas linhas de células tumorais e tumores primários de várias origens de tecido expressam NKG2DLs, fornecendo alvos atraentes para a terapia CTM-N2D
CTM-N2D refere-se a células T γδ alogênicas que expressam CARs contendo um domínio extracelular de NKG2D como unidade de ligação. CTM-N2D é fabricado a partir de células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) de doadores saudáveis alogênicos por meio de expansão de células T γδ e eletroporação de mRNA.
O CTM-N2D será embalado em uma bolsa de infusão para conter até 1x10^9 células em 100ml de solução infusível (solução salina com 5% de albumina sérica humana) e entregue no centro clínico no dia da infusão planejada. A temperatura de transporte será mantida entre 2 e 8°C.
Design de estudo
Este é um estudo de fase I de duas coortes. Na coorte 1 (coorte de escalonamento de dose intrapaciente), os indivíduos receberão quatro infusões de CTM-N2D em doses crescentes: 1x10^7, 1x10^8, 3x10^8 ou 1x10^9 por infusão em um intervalo de uma infusão a cada 7 dias. Isso é para discernir uma dose ideal. Na coorte 2 (coorte de dose ideal), os indivíduos receberão quatro infusões de CTM-N2D na dose ideal, administradas em um intervalo de uma infusão a cada 7 dias. Isso é para confirmar ainda mais a segurança e a tolerabilidade.
Se nenhum DLT for detectado nos primeiros 3 pacientes da coorte 1, o recrutamento para a coorte 2 será iniciado, com 6 pacientes a serem tratados com quatro doses de CTM-N2D a 1x10^9/infusão.
Os pacientes na coorte de escalonamento de dose intrapaciente serão tratados em sequência para as primeiras quatro doses (ou seja, somente depois que todas as primeiras quatro doses forem administradas para o primeiro paciente, a terapia para o segundo paciente poderá começar). Tal restrição não se estende às doses de manutenção. Na coorte de dose ideal, 3 pacientes serão recrutados, tratados e observados para DLT primeiro, antes de outros 3 pacientes serem recrutados. Se 0/6 ou 1/6 DLT for observado na coorte de dose ideal, a dose ideal será estabelecida como RP2D.
Se os pacientes não demonstrarem doença progressiva após as primeiras 4 doses de CTM-N2D e após a primeira imagem 2 meses após o início do tratamento do estudo (ou seja, C1:1D1), as doses de manutenção de CTM-N2D serão fabricadas e administradas uma vez a cada 2 meses para um máximo de 5 doses. Uma tomografia computadorizada (TC) (ou outras formas de avaliação radiológica consideradas apropriadas pelo investigador) será realizada a cada 2 meses para avaliar a estabilidade (ou resposta) da doença antes da fabricação (um processo de 20 dias) e administração de cada dose de manutenção.
O tratamento com CTM-N2D além de 5 doses de manutenção dependerá da discussão com o Patrocinador e PI. Tratamentos com doses de manutenção de CTM-N2D não serão considerados na determinação de DLT.
Procedimentos de estudo e avaliações
Assim que o consentimento informado for obtido e a elegibilidade do sujeito for confirmada, a CytoMed agendará e planejará a fabricação de CTM-N2D para o sujeito em questão.
O regime de tratamento começa com linfodepleção usando Fludarabina e Ciclofosfamida para pré-condicionar o paciente antes do primeiro ciclo de tratamento com quatro doses semanais de CTM-N2D. O ácido zoledrônico será administrado um dia antes de cada infusão de CTM-N2D para maximizar a potência de CTM-N2D.mTrial os indivíduos receberão CTM-N2D por infusão i.v. Para aumentar ainda mais a sobrevivência de CTM-N2D, uma dose de 1x10^6 IU/m2 IL-2 será injetada por via subcutânea dentro de 2 horas após cada infusão de CTM-N2D.
As avaliações clínicas serão realizadas em pontos de tempo especificados, conforme escrito no protocolo. Quaisquer outras avaliações laboratoriais/de imagem relevantes podem ser realizadas a qualquer momento, conforme considerado apropriado pelo(s) investigador(es) do local.
Para avaliar o bem-estar do paciente após a infusão de CTM-N2D, bem como para monitorar a farmacocinética e bioatividades de CTM-N2D, amostras de sangue serão coletadas de participantes do estudo em vários pontos de tempo ao longo do período de estudo. Outras investigações de sangue devem ser realizadas no centro clínico conforme programado no protocolo do estudo e de acordo com as diretrizes institucionais. Investigações laboratoriais adicionais podem ser realizadas a critério do investigador.
As avaliações do tumor em pontos de tempo especificados devem ser relatadas por um radiologista independente dedicado, de acordo com os critérios RECIST versão 1.1. Outras modalidades de imagem podem ser consideradas a critério do investigador.
Acompanhamento e avaliações fora do estudo
No caso de a terapia com CTM-N2D ser descontinuada devido a DP ou EA inaceitável, o acompanhamento e as avaliações fora do estudo serão realizados até 14 dias a partir da data em que o sujeito for removido do estudo.
Se o sujeito do estudo for removido do estudo devido a um EA inaceitável, o EA deve ser seguido por pelo menos 28 dias desde a última dose do tratamento do estudo até que o EA seja estabilizado ou até o início de outra terapia antitumoral como off- tratamento do estudo, o que ocorrer primeiro.
Acompanhamento e procedimentos pós-estudo
Os participantes do estudo serão acompanhados quanto ao status de sobrevivência, a critério do investigador, desde o final do estudo até sua morte, ou por um período de até 48 meses após o último paciente ter iniciado o tratamento do estudo, o que ocorrer primeiro.
Visita e Procedimentos de Descontinuação
Após a retirada voluntária do estudo, o sujeito do estudo ainda terá a opção de continuar as avaliações agendadas, bem como concluir uma avaliação final do estudo. Os cuidados médicos apropriados continuarão a ser prestados pelos médicos no local do estudo.
Gerenciamento de Segurança, Eventos Adversos e Toxicidade
A segurança do regime de tratamento do estudo será avaliada monitorando e registrando quaisquer toxicidades ou Aes que apareceram nos sujeitos do estudo durante o período do estudo. As descrições de Aes e suas escalas de classificação encontradas no NCI CTCAE v5.0 serão utilizadas para relatórios de EA.
Relatórios de Eventos
Espera-se que o investigador colete, registre e relate os eventos "Problemas imprevistos envolvendo risco para indivíduos ou outros" ("UPIRTSO") no estudo para os Comitês de Revisão Específica de Domínio (DSRB) do NHG. Os critérios para eventos UPIRTSO e seu cronograma para reportar ao NHG DSRB são definidos no protocolo.
Reporte de SAEs para HSA
Espera-se que o investigador colete, registre e relate SAEs à Health Science Authority (HSA) por meio da CytoMed Therapeutics Pte Ltd. Todos os SAEs inesperados e relacionados ao medicamento do estudo serão relatados ao HSA.
Todos os SAEs inesperados e relacionados ao medicamento do estudo serão relatados. O investigador é responsável por informar a CytoMed Therapeutics Pte Ltd dentro de 24 horas após o primeiro conhecimento de que o caso se qualifica para notificação acelerada. A CytoMed Therapeutics Pte Ltd relatará os SAEs à HSA em até 15 dias corridos após o recebimento dos relatórios de SAE do investigador. As informações de acompanhamento serão ativamente procuradas e enviadas assim que estiverem disponíveis. Para casos fatais ou com risco de vida, o HSA será notificado o mais rápido possível, mas no máximo 7 dias corridos após o primeiro conhecimento de que um caso se qualifica, seguido de um relatório completo em 8 dias corridos adicionais.
Plano de Monitoramento de Segurança
O investigador é responsável pelos cuidados médicos apropriados dos indivíduos durante o estudo. O investigador revisará todos os pacientes para monitorar a toxicidade antes de cada ciclo de tratamento. Se um sujeito relatar um EA, cuidados apropriados e avaliação de acompanhamento devem ser implementados pelo investigador até que o evento seja resolvido ou estável.
Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados independente (iDSMB) formado por especialistas com conhecimento relevante do estudo monitorará o aspecto de segurança deste estudo. O conselho revisará os dados de segurança após a conclusão de cada coorte e/ou se ocorrer um DLT.
Toxicidades limitantes de dose (DLTs)
DLT é definido como uma toxicidade não hematológica inesperada de grau 3 ou 4 que provavelmente está relacionada à infusão de CTM-N2D e ocorre dentro de 8 semanas imediatamente após o início do tratamento do estudo (isto é, C1:1D1). Tratamentos com doses de manutenção de CTM-N2D não serão considerados na determinação de DLT. Os critérios para DLT são definidos no protocolo.
Sempre que um paciente apresentar toxicidade que preencha os critérios para um DLT, o tratamento do estudo será interrompido. O investigador é responsável por relatar o DLT observado pelo investigador ao patrocinador dentro de 24 horas após saber de sua ocorrência.
Gestão de Toxicidade
A terapia atual com células CAR-T tem sido usada para tratar malignidades de células B e mieloma múltiplo. As experiências clínicas desses ensaios mostram que potenciais toxicidades graves não são incomuns. Essas potenciais toxicidades graves na terapia com CAR-T incluem síndrome de liberação de citocinas (CRS), síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS), toxicidade fora do tumor no alvo, síndrome de lise tumoral (TLS) e imunogenicidade.
A classificação e o gerenciamento de potenciais toxicidades do CAR-T seguem um sistema de classificação proposto pela Sociedade Americana de Transplante e Terapia Celular (ASTCT; anteriormente Sociedade Americana de Transplante de Sangue e Medula, ASBMT). No entanto, as práticas da instituição e as contribuições das subespecialidades prevalecerão e substituirão este protocolo, se necessário.
Uma preocupação específica para o tratamento de CTM-N2D é a toxicidade potencial "no alvo fora do câncer". O CTM-N2D tem como alvo os ligantes NKG2D, que podem ser regulados positivamente em células não cancerígenas após infecção, inflamação ou estresse. O reconhecimento das células não cancerígenas por CTM-N2D pode causar CRS e toxicidade autoimune. Os indivíduos também serão monitorados quanto à síndrome de lise tumoral (TLS).
Retirada do assunto
Os sujeitos têm o direito de desistir do estudo a qualquer momento e por qualquer motivo, sem prejuízo de seu futuro atendimento médico pelo investigador ou na instituição. Os indivíduos que não concluírem o protocolo do estudo serão considerados como tendo descontinuado prematuramente o estudo. As razões para a descontinuação prematura (por exemplo, retirada voluntária, toxicidade, morte) devem ser registradas no formulário de relato de caso. As avaliações finais do estudo serão concluídas no momento da descontinuação.
O investigador e/ou patrocinador também pode decidir retirar um sujeito do produto experimental e/ou outras terapias exigidas pelo protocolo, procedimentos de protocolo ou o estudo como um todo ou a qualquer momento antes da conclusão do estudo.
Monitoramento de estudo
O investigador principal é responsável por familiarizar o(s) investigador(es) e toda a equipe de estudo envolvida no estudo com todos os procedimentos do estudo, incluindo a administração do medicamento do estudo. Os investigadores são responsáveis por monitorar a segurança dos indivíduos que se inscreveram para este estudo e por alertar o investigador principal sobre qualquer evento que pareça incomum, mesmo que esse evento possa ser considerado um benefício imprevisto para o indivíduo. Os investigadores são responsáveis pelos cuidados médicos apropriados dos indivíduos durante todo o período do estudo.
No caso de SAEs ou Aes que resultem na retirada de qualquer sujeito do estudo, os investigadores permanecem responsáveis pelo cuidado e acompanhamento do(s) sujeito(s), até que o AE resolva, estabilize ou seja explicado.
Coleta e análise de dados
Os dados são registrados e armazenados em um sistema eletrônico de captura de dados chamado Redcap. Os CRFs serão traduzidos para planilhas SPSS e Excel para análise posterior. A análise multivariada ANOVA será utilizada para determinar a significância estatística das variáveis contínuas. Os testes qui-quadrado e exato de Fisher serão utilizados para avaliar associações entre variáveis categóricas.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Anand D Jeyasekharan, Dr
- Número de telefone: +65 6908 2222
- E-mail: anand_jeyasekharan@nuhs.edu.sg
Estude backup de contato
- Nome: Jieming Zeng, Dr
- Número de telefone: +65 8428 8970
- E-mail: jiemingzeng@cytomed.sg
Locais de estudo
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Singapore, Cingapura
- Recrutamento
- National University Hospital
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Contato:
- Anand D Jeyasekharan
- Número de telefone: +65 6908 2222
- E-mail: anand_jeyasekharan@nuhs.edu.sg
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Investigador principal:
- Anand D Jeyasekharan, MBBS
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pelo menos 21 anos de idade
- Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo, amostragem e análises (se aplicável, o consentimento informado por escrito pode incluir acesso a todos os tecidos tumorais de arquivo, por exemplo, amostras de diagnóstico e/ou mais recentes para estudo correlativo)
- Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 e uma expectativa de vida estimada superior a 12 semanas
- As mulheres em idade reprodutiva devem usar métodos contraceptivos eficazes (se forem sexualmente ativas), não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da linfodepleção.
- Durante o estudo e por 1 semana após a última administração do medicamento do estudo, os pacientes sexualmente ativos do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos) com todos os parceiros sexuais. Quando o parceiro sexual é uma 'mulher com potencial para engravidar' que não está usando contracepção eficaz, os pacientes do sexo masculino devem usar preservativo (com espermicida) durante o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
Função hepática, renal e pulmonar adequada, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:
- AST ou ALT ≤ 3 x LSN
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
- Taxa de filtração glomerular (TFG) > 50 mL/min, avaliada pela fórmula de Cockroft-Gault ou coleta de creatinina em urina de 24 horas
- SpO2 em ar ambiente > 94%
Reserva adequada de medula óssea, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0x10^9/L
- Contagem de plaquetas ≥ 75 x 10^9/L
- Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
- Os pacientes devem ter um câncer metastático resistente ou considerado inadequado para pelo menos duas linhas padrão de regimes de terapia contra o câncer, como parte de seu tratamento de doença recorrente/persistente.
- Presença de tumor mensurável pelos critérios RECIST 1.1
- Soro 25 Hidroxivitamina D total ≥ 20ng/ml
- Tem um diagnóstico de câncer conhecido por expressar ligantes NKG2D
Critério de exclusão:
- Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior ≥ o Instituto Nacional do Câncer (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grau 2
- Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que assintomáticas, estáveis e sem necessidade de esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início da linfodepleção
- A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, diáteses hemorrágicas ativas, transplante renal ou infecção ativa, incluindo qualquer paciente conhecido por ter o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou o vírus da hepatite. A triagem para condições crônicas não é necessária.
- Todos os pacientes HBsAg-positivos (para HBsAg-negativo, mas anti-HBc total-positivo, a carga viral de HBV será testada posteriormente. Se a carga viral do VHB for negativa, os pacientes podem ser incluídos.)
Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados, incluindo doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ou doença de Crohn), diverticulite (com exceção da diverticulose), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite, doença de Graves, doença reumatóide artrite, hipofisite, uveíte, etc). As seguintes são exceções a este critério:
- Indivíduos com vitiligo ou alopecia
- Sujeitos com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
- Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
- Indivíduos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta ao monitor médico
- Indivíduos com doença celíaca controlados apenas com dieta
- Para outras condições autoimunes ou inflamatórias não mencionadas especificamente, discuta caso a caso com o investigador e o monitor médico
- Condição médica grave e/ou descontrolada concomitante (por exemplo, DPOC grave, doença de Parkinson grave, doença intestinal inflamatória ativa) ou condição psiquiátrica (triagem para doença crônica não é necessária)
- Doentes do sexo feminino que estejam a amamentar ou doentes com potencial reprodutivo que não estejam a utilizar um método contracetivo eficaz
- Receber, ou ter recebido durante as quatro semanas anteriores ao início da linfodepleção, qualquer produto experimental
- Tratamento com qualquer produto biológico experimental (por exemplo, bloqueadores de ponto de controle imunológico, anticorpos, nanopartículas, experimental) durante as quatro semanas anteriores ao início da linfodepleção
- Pacientes submetidos a cirurgia de grande porte durante as quatro semanas anteriores ao início da linfodepleção
- Radiação (exceto radiação paliativa planejada ou contínua para osso fora da região mensurável da doença) durante as três semanas anteriores ao início da linfodepleção
- Infecção ativa que requer tratamento sistêmico de longo prazo (> 2 semanas) com antibióticos, antifúngicos ou antivirais
- Disfunção cardíaca definida como: infarto do miocárdio dentro de seis meses após a entrada no estudo, insuficiência cardíaca classe II/III/IV da NYHA, angina instável, arritmias cardíacas instáveis ou redução da FEVE < 50%.
Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:
- Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) > 470 ms
- Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau)
- Hipertensão não controlada que requer intervenção clínica
- Desobstrução dentária falhada (para administração de ácido zoledrônico)
- Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
Critérios de retirada do assunto
O tratamento pode continuar até que um dos seguintes critérios se aplique:
- Progressão da doença
- Doença intercorrente que impede a continuação da administração do tratamento
- Evento(s) adverso(s) inaceitável(eis)
- Toxicidades não hematológicas intoleráveis ≥ NCI CTCAE v5.0 Grau 2
- Toxicidades hematológicas ou não hematológicas incontroláveis ≥ NCI CTCAE v5.0 Grau 3
- Alterações gerais ou específicas na condição do paciente que o tornem inadequado para tratamento adicional, a critério do investigador
- Paciente que não consegue se recuperar do(s) evento(s) adverso(s) e leva ao atraso do tratamento por > 4 semanas
- Paciente que decide sair do estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Braço de escalonamento de dose
Quatro infusões de CTM-N2D em doses crescentes: 1x10^7, 1x10^8, 3x10^8 ou 1x10^9 por infusão em um intervalo de uma infusão a cada 7 dias.
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Biológico: Células T γδ enxertadas com receptor de antígeno quimérico direcionado a NKG2DL (CTM-N2D)
Na produção de CTM-N2D, células sanguíneas de doadores saudáveis são usadas como materiais iniciais.
Por meio de uma tecnologia de expansão proprietária, células T γδ de alta pureza podem ser obtidas.
Essas células T γδ são ainda enxertadas com CARs direcionados a NKG2DL usando eletroporação de mRNA para aumentar sua potência anticancerígena.
O produto acabado (CTM-N2D) é então infundido alogeneicamente em pacientes com câncer.
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Experimental: Braço de dose ideal
Quatro infusões de CTM-N2D na dose ideal (esperada ser 1x10^9) em um intervalo de uma infusão a cada 7 dias.
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Biológico: Células T γδ enxertadas com receptor de antígeno quimérico direcionado a NKG2DL (CTM-N2D)
Na produção de CTM-N2D, células sanguíneas de doadores saudáveis são usadas como materiais iniciais.
Por meio de uma tecnologia de expansão proprietária, células T γδ de alta pureza podem ser obtidas.
Essas células T γδ são ainda enxertadas com CARs direcionados a NKG2DL usando eletroporação de mRNA para aumentar sua potência anticancerígena.
O produto acabado (CTM-N2D) é então infundido alogeneicamente em pacientes com câncer.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Para determinar um regime de dose e cronograma de CTM-N2D em que não mais do que um paciente em até seis pacientes no mesmo nível de dose experimenta um DLT relacionado a CTM-N2D
Prazo: Dentro de 8 semanas imediatamente após o início do tratamento do estudo
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Coorte 1: Três pacientes serão tratados com quatro doses crescentes de CTM-N2D para determinar uma dose ideal com base na incidência de DLT.
DLT é definido como uma toxicidade não hematológica inesperada de grau 3 ou 4 que provavelmente está relacionada à infusão de CTMN2D e ocorre dentro de 8 semanas imediatamente após o início do tratamento do estudo.
Tratamentos com doses de manutenção de CTM-N2D não serão considerados na determinação de DLT.
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Dentro de 8 semanas imediatamente após o início do tratamento do estudo
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Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, conforme avaliado pelo NCI CTCAE v5.0
Prazo: 24 meses após o início do tratamento do estudo
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Coorte 2: Seis pacientes serão tratados com quatro infusões de CTM-N2D na dose ideal determinada na Coorte 1.
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24 meses após o início do tratamento do estudo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa máxima de resposta objetiva de acordo com RECIST v1.1
Prazo: 24 meses após o início do tratamento do estudo
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Avaliação de Tumores
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24 meses após o início do tratamento do estudo
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Até 48 meses após o último paciente ter iniciado o tratamento do estudo
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Os participantes do estudo serão acompanhados quanto ao status de sobrevivência, a critério do investigador, desde o final do estudo até sua morte, ou por um período de até 48 meses após o último paciente ter iniciado o tratamento do estudo, o que ocorrer primeiro.
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Até 48 meses após o último paciente ter iniciado o tratamento do estudo
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Sobrevida global (OS)
Prazo: Até 48 meses após o último paciente ter iniciado o tratamento do estudo
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Os participantes do estudo serão acompanhados quanto ao status de sobrevivência, a critério do investigador, desde o final do estudo até sua morte, ou por um período de até 48 meses após o último paciente ter iniciado o tratamento do estudo, o que ocorrer primeiro.
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Até 48 meses após o último paciente ter iniciado o tratamento do estudo
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Duração da resposta em pacientes com resposta objetiva até M24 após o início do tratamento do estudo (isto é, C1:1D1)
Prazo: Até 48 meses após o último paciente ter iniciado o tratamento do estudo
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Os participantes do estudo serão acompanhados quanto ao status de sobrevivência, a critério do investigador, desde o final do estudo até sua morte, ou por um período de até 48 meses após o último paciente ter iniciado o tratamento do estudo, o que ocorrer primeiro.
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Até 48 meses após o último paciente ter iniciado o tratamento do estudo
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Detecção e quantificação de subconjuntos de linfócitos, incluindo subconjunto de células T γδ no sangue
Prazo: 24 meses após o início do tratamento do estudo
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Exame de sangue relacionado a CTM-N2D
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24 meses após o início do tratamento do estudo
|
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Detecção e quantificação de citocinas séricas
Prazo: 24 meses após o início do tratamento do estudo
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Exame de sangue relacionado a CTM-N2D
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24 meses após o início do tratamento do estudo
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Jieming Zeng, Dr, CytoMed Therapeutics Pte Ltd
- Investigador principal: Anand D Jeyasekharan, Dr, National University Health System (NUHS)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, Wierda W, Gutierrez C, Locke FL, Komanduri KV, Lin Y, Jain N, Daver N, Westin J, Gulbis AM, Loghin ME, de Groot JF, Adkins S, Davis SE, Rezvani K, Hwu P, Shpall EJ. Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):47-62. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.148. Epub 2017 Sep 19.
- Neelapu SS. Managing the toxicities of CAR T-cell therapy. Hematol Oncol. 2019 Jun;37 Suppl 1:48-52. doi: 10.1002/hon.2595.
- Demoulin B, Cook WJ, Murad J, Graber DJ, Sentman ML, Lonez C, Gilham DE, Sentman CL, Agaugue S. Exploiting natural killer group 2D receptors for CAR T-cell therapy. Future Oncol. 2017 Aug;13(18):1593-1605. doi: 10.2217/fon-2017-0102. Epub 2017 Jun 14.
- Nakajima J, Murakawa T, Fukami T, Goto S, Kaneko T, Yoshida Y, Takamoto S, Kakimi K. A phase I study of adoptive immunotherapy for recurrent non-small-cell lung cancer patients with autologous gammadelta T cells. Eur J Cardiothorac Surg. 2010 May;37(5):1191-7. doi: 10.1016/j.ejcts.2009.11.051.
- Wada I, Matsushita H, Noji S, Mori K, Yamashita H, Nomura S, Shimizu N, Seto Y, Kakimi K. Intraperitoneal injection of in vitro expanded Vgamma9Vdelta2 T cells together with zoledronate for the treatment of malignant ascites due to gastric cancer. Cancer Med. 2014 Apr;3(2):362-75. doi: 10.1002/cam4.196. Epub 2014 Feb 7.
- Wilhelm M, Smetak M, Schaefer-Eckart K, Kimmel B, Birkmann J, Einsele H, Kunzmann V. Successful adoptive transfer and in vivo expansion of haploidentical gammadelta T cells. J Transl Med. 2014 Feb 15;12:45. doi: 10.1186/1479-5876-12-45.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
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