Allogene NKG2DL-Targeting-CAR-γδ-T-Zellen (CTM-N2D) bei fortgeschrittenen Krebsarten (ANGELICA)
Eine Phase-I-Studie zur Bewertung allogener NKG2DL-gerichteter chimärer Antigenrezeptor-transplantierter γδ-T-Zellen (CTM-N2D) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder hämatologischen Malignomen
CAR-T ist eine bahnbrechende Krebsbehandlung, die bei einigen Krebsarten erfolgreich war. Diese Behandlung erfolgt zunächst durch Entnahme von Blutkörperchen des Patienten. Dann wird im Labor ein künstliches Protein – ein chimärer Antigenrezeptor (CAR) – auf die Oberfläche von Immunzellen gepfropft. Die modifizierten Zellen, die dem Patienten erneut verabreicht werden, haben verbesserte Fähigkeiten, Krebs zu bekämpfen und zu zerstören, als nicht modifizierte Immunzellen.
Derzeit zugelassenes CAR-T kann nur autolog verwendet werden. d.h. der Patient erhält eine CAR-T-Behandlung, die aus seinen eigenen Zellen hergestellt wird. Dies liegt daran, dass die derzeitige CAR-T-Behandlung αβ-T-Zellen verwendet – eine Art von Immunzellen, die aufgrund des hohen Risikos einer Graft-versus-Host-Krankheit zwischen einzelnen Menschen weitgehend nicht übertragbar sind. Die autologe CAR-T ist jedoch mit vielen Einschränkungen verbunden. Nachdem der Patient sein eigenes Blut gespendet hat, folgt ein langwieriger Herstellungsprozess, begleitet von einem hohen Risiko eines Herstellungsfehlers, der auf die Zellqualität von Krebspatienten zurückzuführen ist, die sich einer belastenden Krebstherapie unterziehen.
CytoMed Therapeutics leistet Pionierarbeit bei einer neuen CAR-T-Behandlung (CTM-N2D), die einige Vorteile gegenüber der aktuellen CAR-T-Behandlung bieten könnte. CTM-N2D verwendet einen Subtyp von Immunzellen – γδ-T-Zellen. Zweitens zielt der CAR auf CTM-N2D auf ein Oberflächenantigen namens NKG2DL ab, das häufig bei vielen Krebsarten vorhanden ist. Diese beiden Merkmale können ein sichereres Produktprofil von besserer Qualität verleihen und möglicherweise bei Krebsarten wirksam sein, bei denen frühere CAR-T-Behandlungen dies nicht getan haben.
Die klinische Phase-I-Studie mit CTM-N2D wird am National University Hospital in Singapur durchgeführt. Das Ziel dieser klinischen Studie ist es, die optimale Dosis von CTM-N2D zu bestimmen und seine Sicherheit und Verträglichkeit zu untersuchen. Die Probanden der klinischen Studie werden auch auf ihre Tumorreaktion auf CTM-N2D untersucht.
CTM-N2D wurde präklinischen Studien unterzogen. Relevante Daten aus anderen klinischen Studien werden ebenfalls verwendet, um auf das erwartete Ergebnis und die Managementstrategien dieser klinischen Studie zu schließen. Der Ethikausschuss der Institution muss seine Zustimmung geben, bevor die Studie beginnen kann. Ein unabhängiges Data Safety Monitoring Board überwacht den Sicherheitsaspekt dieser Studie.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Medikament studieren
Die Studienbehandlung verwendet allogene NKG2DL-Targeting-CAR-transplantierte γδ-T-Zellen (auch bekannt als CTM-N2D). Die Behandlung a) zielt auf mehrere Stress-induzierte Krebsantigene ab (über die eingebauten Rezeptoren auf γδ-T-Zellen, z. B. γδ TCR, NKG2D, DNAM-1); und (b) zielt auf acht bekannte NKG2DLs ab, z. B. MICA/B, ULBP1-6 (über das gepfropfte NKG2DL-Targeting-CAR). Beim Menschen werden NKG2DLs als MICA/B und ULBP1-6 identifiziert. Viele Tumorzelllinien und Primärtumoren unterschiedlichen Gewebeursprungs exprimieren NKG2DLs und bieten attraktive Ziele für die CTM-N2D-Therapie
CTM-N2D bezieht sich auf allogene γδ-T-Zellen, die CARs exprimieren, die eine extrazelluläre Domäne von NKG2D als Bindungseinheit enthalten. CTM-N2D wird aus peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) allogener gesunder Spender durch γδ-T-Zell-Expansion und mRNA-Elektroporation hergestellt.
CTM-N2D wird in einem Infusionsbeutel verpackt, der bis zu 1 x 10^9 Zellen in 100 ml Infusionslösung (Kochsalzlösung mit 5 % Humanserumalbumin) enthalten kann, und am Tag der geplanten Infusion an den klinischen Standort geliefert. Die Transporttemperatur wird bei 2 - 8°C gehalten.
Studiendesign
Dies ist eine Phase-I-Studie mit zwei Kohorten. In Kohorte 1 (Intrapatienten-Dosiseskalationskohorte) erhalten die Probanden vier Infusionen von CTM-N2D in ansteigenden Dosen: 1x10^7, 1x10^8, 3x10^8 oder 1x10^9 pro Infusion im Abstand von jeweils einer Infusion 7 Tage. Dies dient dazu, eine optimale Dosis zu erkennen. In Kohorte 2 (Kohorte mit optimaler Dosis) erhalten die Probanden vier Infusionen von CTM-N2D in der optimalen Dosis, die alle 7 Tage im Abstand von einer Infusion verabreicht werden. Dies soll die Sicherheit und Verträglichkeit weiter bestätigen.
Wenn bei den ersten 3 Patienten in Kohorte 1 kein DLT festgestellt wird, beginnt die Rekrutierung für Kohorte 2, wobei 6 Patienten mit vier Dosen CTM-N2D mit 1x10^9/Infusion behandelt werden.
Patienten in der Kohorte mit intrapatienter Dosissteigerung werden nacheinander mit den ersten vier Dosen behandelt (d. h. erst nachdem alle ersten vier Dosen für den ersten Patienten verabreicht wurden, darf die Therapie für den zweiten Patienten begonnen werden). Diese Beschränkung erstreckt sich nicht auf die Erhaltungsdosen. In der Kohorte mit optimaler Dosis werden zunächst 3 Patienten rekrutiert, behandelt und auf DLT beobachtet, bevor weitere 3 Patienten rekrutiert werden. Wenn 0/6 oder 1/6 DLT in der optimalen Dosiskohorte zu sehen ist, wird die optimale Dosis als RP2D festgelegt.
Wenn die Patienten nach den ersten 4 Dosen von CTM-N2D und nach der ersten Bildgebung 2 Monate nach Beginn der Studienbehandlung (d. h. C1:1D1) keine fortschreitende Erkrankung zeigen, werden Erhaltungsdosen von CTM-N2D hergestellt und verabreicht einmal alle 2 Monate für maximal 5 Dosen. Vor der Herstellung (ein 20-tägiger Prozess) und der Verabreichung jeder Erhaltungsdosis wird alle 2 Monate eine Computertomographie (CT) durchgeführt (oder andere Formen der radiologischen Beurteilung, die der Prüfarzt für angemessen hält), um die Stabilität (oder das Ansprechen) der Krankheit zu beurteilen.
Die Behandlung mit CTM-N2D über 5 Erhaltungsdosen hinaus hängt von der Diskussion mit dem Sponsor und PI ab. Behandlungen mit Erhaltungsdosen von CTM-N2D werden bei der Bestimmung der DLT nicht berücksichtigt.
Studienverfahren und Bewertungen
Sobald die Einwilligung nach Aufklärung eingeholt und die Eignung des Probanden bestätigt ist, plant und plant CytoMed die Herstellung von CTM-N2D für den jeweiligen Probanden.
Das Behandlungsschema beginnt mit Lymphdepletion unter Verwendung von Fludarabin und Cyclophosphamid, um den Patienten vor dem ersten Behandlungszyklus mit vier wöchentlichen Dosen von CTM-N2D vorzubereiten. Zoledronsäure wird einen Tag vor jeder CTM-N2D-Infusion verabreicht, um die Wirksamkeit von CTM-N2D.mTrial zu maximieren Die Probanden erhalten CTM-N2D durch i.v. Infusion. Um das Überleben von CTM-N2D weiter zu verbessern, wird eine Dosis von 1 x 10^6 IE/m2 IL-2 innerhalb von 2 Stunden nach jeder CTM-N2D-Infusion subkutan injiziert.
Klinische Bewertungen werden zu festgelegten Zeitpunkten durchgeführt, wie im Protokoll angegeben. Alle anderen relevanten Labor-/Bildgebungsauswertungen können jederzeit durchgeführt werden, wenn dies von den Ermittlern vor Ort als angemessen erachtet wird.
Um das Wohlbefinden der Patienten nach der CTM-N2D-Infusion zu beurteilen und die Pharmakokinetik und Bioaktivität von CTM-N2D zu überwachen, werden den Versuchspersonen zu verschiedenen Zeitpunkten während des gesamten Studienzeitraums Blutproben entnommen. Andere Blutuntersuchungen sind am klinischen Standort gemäß dem Studienprotokoll und gemäß den institutionellen Richtlinien durchzuführen. Zusätzliche Laboruntersuchungen können nach Ermessen des Prüfarztes durchgeführt werden.
Beurteilungen des Tumors zu bestimmten Zeitpunkten und sind von einem engagierten, unabhängigen Radiologen gemäß den RECIST-Kriterien Version 1.1 zu melden. Andere bildgebende Verfahren können nach Ermessen des Prüfarztes in Betracht gezogen werden.
Off-Study-Follow-up und Bewertungen
Für den Fall, dass die CTM-N2D-Therapie aufgrund von PD oder inakzeptablen AE abgebrochen wird, werden Nachuntersuchungen und Bewertungen außerhalb der Studie bis zu 14 Tage nach dem Datum durchgeführt, an dem der Proband aus der Studie entfernt wird.
Wenn die Studienperson aufgrund eines inakzeptablen UE aus der Studie ausgeschlossen wird, sollte das UE für mindestens 28 Tage ab der letzten Dosis der Studienbehandlung bis zur Stabilisierung des UE oder bis zum Beginn einer anderen Antitumortherapie als Off- Studienbehandlung, je nachdem, was zuerst eintritt.
Follow-up und Verfahren nach der Studie
Die Studienteilnehmer werden im Hinblick auf den Überlebensstatus nach Ermessen des Prüfarztes vom Ende der Studie bis zu ihrem Tod oder für einen Zeitraum von bis zu 48 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung des letzten Patienten nachbeobachtet, je nachdem, was zuerst eintritt.
Abbruchbesuch und Verfahren
Nach freiwilligem Ausscheiden aus der Studie erhält der Studienteilnehmer weiterhin die Möglichkeit, die planmäßigen Bewertungen fortzusetzen sowie eine Bewertung am Ende der Studie durchzuführen. Angemessene medizinische Versorgung wird weiterhin von den Klinikern am Studienort gewährleistet.
Sicherheit, unerwünschte Ereignisse und Toxizitätsmanagement
Die Sicherheit des Studienbehandlungsschemas wird durch Überwachung und Aufzeichnung jeglicher Toxizitäten oder Nebenwirkungen bewertet, die während des Studienzeitraums bei Studienteilnehmern aufgetreten sind. Die Beschreibungen von Aes und ihre Einstufungsskalen, die in NCI CTCAE v5.0 zu finden sind, werden für die AE-Berichterstattung verwendet.
Berichterstattung über Ereignisse
Es wird erwartet, dass der Prüfarzt die „unvorhergesehenen Probleme mit Risiken für Probanden oder andere“ („UPIRTSO“)-Ereignisse in der Studie sammelt, aufzeichnet und den NHG Domain Specific Review Boards (DSRB) meldet. Die Kriterien für UPIRTSO-Ereignisse und deren Zeitplan für die Meldung an NHG DSRB sind im Protokoll definiert.
Meldung von SUEs an HSA
Vom Prüfarzt wird erwartet, dass er SUE sammelt, aufzeichnet und über CytoMed Therapeutics Pte Ltd. an die Health Science Authority (HSA) meldet. Alle unerwarteten Nebenwirkungen, die mit dem Studienmedikament zusammenhängen, werden HSA gemeldet.
Alle unerwarteten SUEs, die mit dem Studienmedikament zusammenhängen, werden gemeldet. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich, CytoMed Therapeutics Pte Ltd innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Kenntnis darüber zu informieren, dass der Fall für eine beschleunigte Meldung in Frage kommt. CytoMed Therapeutics Pte Ltd wird die SUE der HSA spätestens 15 Kalendertage nach Erhalt der SUE-Berichte des Prüfarztes melden. Folgeinformationen werden aktiv gesucht und übermittelt, sobald sie verfügbar sind. Bei tödlichen oder lebensbedrohlichen Fällen wird die HSA so schnell wie möglich benachrichtigt, jedoch nicht später als 7 Kalendertage nach der ersten Kenntnis, dass ein Fall in Frage kommt, gefolgt von einem vollständigen Bericht innerhalb von 8 weiteren Kalendertagen.
Sicherheitsüberwachungsplan
Der Prüfer ist für die angemessene medizinische Versorgung der Probanden während der Studie verantwortlich. Der Prüfarzt überprüft alle Patienten, um die Toxizität vor jedem Behandlungszyklus zu überwachen. Wenn ein Proband ein UE meldet, sollte der Prüfarzt eine angemessene Betreuung und Nachuntersuchung durchführen, bis das Ereignis entweder abgeklungen oder stabil ist.
Ein unabhängiges Data Safety Monitoring Board (iDSMB), das aus Experten mit relevanten Kenntnissen der Studie gebildet wird, wird den Sicherheitsaspekt dieser Studie überwachen. Der Vorstand überprüft die Sicherheitsdaten nach Abschluss jeder Kohorte und/oder wenn ein DLT auftritt.
Dosisbegrenzende Toxizitäten (DLTs)
DLT ist definiert als eine unerwartete nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4, die wahrscheinlich mit der CTM-N2D-Infusion zusammenhängt und innerhalb von 8 Wochen unmittelbar nach Beginn der Studienbehandlung auftritt (d. h. C1:1D1). Behandlungen mit Erhaltungsdosen von CTM-N2D werden bei der Bestimmung der DLT nicht berücksichtigt. Die Kriterien für DLT sind im Protokoll definiert.
Wenn bei einem Patienten eine Toxizität auftritt, die die Kriterien für eine DLT erfüllt, wird die Studienbehandlung unterbrochen. Der Prüfer ist dafür verantwortlich, die vom Prüfer beobachtete DLT dem Sponsor innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden ihres Auftretens zu melden.
Toxizitätsmanagement
Die derzeitige CAR-T-Zelltherapie wird zur Behandlung von bösartigen B-Zell-Erkrankungen und multiplem Myelom eingesetzt. Die klinischen Erfahrungen aus diesen Studien zeigen, dass potenziell schwere Toxizitäten nicht ungewöhnlich sind. Zu solchen potenziell schweren Toxizitäten bei der CAR-T-Therapie gehören das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), die On-Target-Off-Tumor-Toxizität, das Tumorlysesyndrom (TLS) und die Immunogenität.
Die Einstufung und das Management potenzieller CAR-T-Toxizitäten folgen einem von der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT; ehemals American Society for Blood and Marrow Transplantation, ASBMT) vorgeschlagenen Einstufungssystem. Institutionspraktiken und Beiträge von Subspezialitäten haben jedoch Vorrang und ersetzen dieses Protokoll, falls erforderlich.
Ein besonderes Problem bei der CTM-N2D-Behandlung ist die potenzielle „On-Target Off-Cancer“-Toxizität. CTM-N2D zielt auf NKG2D-Liganden ab, die in Nicht-Krebszellen bei Infektionen, Entzündungen oder Stress hochreguliert werden können. Die Erkennung der Nicht-Krebszellen durch CTM-N2D kann CRS und Autoimmuntoxizität verursachen. Die Probanden werden auch auf das Tumorlysesyndrom (TLS) überwacht.
Betreff Widerruf
Die Probanden haben das Recht, die Studie jederzeit und ohne Angabe von Gründen abzubrechen, unbeschadet ihrer zukünftigen medizinischen Versorgung durch den Prüfarzt oder in der Einrichtung. Probanden, die das Studienprotokoll nicht abschließen, gelten als vorzeitig abgebrochen. Die Gründe für einen vorzeitigen Abbruch (z. B. freiwilliger Entzug, Toxizität, Tod) müssen auf dem Fallberichtsformular festgehalten werden. Abschließende Studienauswertungen werden zum Zeitpunkt des Abbruchs abgeschlossen.
Der Prüfarzt und/oder Sponsor kann auch entscheiden, einen Probanden aus dem Prüfprodukt und/oder anderen protokollpflichtigen Therapien, Protokollverfahren oder der Studie als Ganzes oder jederzeit vor Abschluss der Studie zurückzuziehen.
Studienüberwachung
Der Hauptprüfer ist dafür verantwortlich, den/die Prüfer und das gesamte an der Studie beteiligte Studienteam mit allen Studienverfahren, einschließlich der Verabreichung des Studienmedikaments, vertraut zu machen. Die Prüfärzte sind dafür verantwortlich, die Sicherheit der Probanden zu überwachen, die sich für diese Studie angemeldet haben, und den Hauptprüfarzt auf jedes Ereignis aufmerksam zu machen, das ungewöhnlich erscheint, selbst wenn dieses Ereignis als unvorhergesehener Vorteil für den Probanden angesehen werden kann. Die Prüfer sind für die angemessene medizinische Versorgung der Probanden während des gesamten Studienzeitraums verantwortlich.
Im Falle von SAE oder Aes, die dazu führen, dass ein oder mehrere Probanden aus der Studie ausscheiden, bleiben die Prüfärzte für die Betreuung und Nachsorge der Probanden verantwortlich, bis die UE abgeklungen, stabilisiert oder erklärt sind.
Datensammlung und Analyse
Die Daten werden in einem elektronischen Datenerfassungssystem namens Redcap aufgezeichnet und gespeichert. CRFs werden zur weiteren Analyse in SPSS- und Excel-Tabellen übersetzt. Die multivariate ANOVA-Analyse wird verwendet, um die statistische Signifikanz kontinuierlicher Variablen zu bestimmen. Chi-Quadrat und der exakte Fisher-Test werden verwendet, um Assoziationen zwischen kategorialen Variablen zu bewerten.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Raghav Sundar, Dr
- Telefonnummer: +6567795555
- E-Mail: raghav_sundar@nuhs.edu.sg
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Wee Kiat Tan, Dr
- Telefonnummer: +6598169085
- E-Mail: weekiattan@cytomed.sg
Studienorte
-
-
-
Singapore, Singapur
- National University Hospital
-
Kontakt:
- Raghav Sundar
- Telefonnummer: +65 67795555
- E-Mail: raghav_sundar@nuhs.edu.sg
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Hauptermittler:
- Raghav Sundar, MBBS
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Mindestens 21 Jahre alt
- Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten, schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen (falls zutreffend, kann die schriftliche Einverständniserklärung den Zugang zu allem archivierten Tumorgewebe beinhalten, z. B. diagnostische und/oder neueste Proben für korrelative Studien)
- Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 und eine geschätzte Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Empfängnisverhütung (falls sexuell aktiv) anwenden, dürfen nicht stillen und müssen vor Beginn der Lymphodepletion einen negativen Schwangerschaftstest haben.
- Für die Dauer der Studie und für 1 Woche nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments müssen sexuell aktive männliche Patienten bereit sein, bei allen Sexualpartnern Barriereverhütungsmittel (d. h. Kondome) zu verwenden. Wenn die Sexualpartnerin eine „Frau im gebärfähigen Alter“ ist, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwendet, müssen die männlichen Patienten während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis eines Studienmedikaments ein Kondom (mit Spermizid) verwenden.
Ausreichende Leber-, Nieren- und Lungenfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:
- AST oder ALT ≤ 3 x ULN
- Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
- Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 50 ml/min, bestimmt anhand der Cockroft-Gault-Formel oder 24-Stunden-Urin-Kreatininsammlung
- SpO2 auf Raumluft > 94 %
Angemessene Knochenmarkreserve, wie durch einen der folgenden Laborwerte nachgewiesen:
- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
- Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10^9/L
- Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
- Die Patienten müssen einen metastasierten Krebs haben, der resistent oder als ungeeignet für mindestens zwei Standardlinien von Krebstherapieschemata als Teil ihrer Behandlung von wiederkehrenden/persistierenden Erkrankungen gilt.
- Vorhandensein eines messbaren Tumors nach RECIST 1.1-Kriterien
- Serum 25 Hydroxyvitamin D insgesamt ≥ 20ng/ml
- Eine Krebsdiagnose haben, von der bekannt ist, dass sie NKG2D-Liganden exprimiert
Ausschlusskriterien:
- Mit Ausnahme von Alopezie, alle ungelösten Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grad 2 des National Cancer Institute (NCI).
- Kompression des Rückenmarks oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Lymphodepletion
- Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, aktive Blutungsdiathesen, Nierentransplantationen oder aktive Infektionen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder das Hepatitisvirus haben. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
- Alle HBsAg-positiven Patienten (Bei HBsAg-negativen, aber Anti-HBc-gesamtpositiven Patienten wird die HBV-Viruslast weiter getestet. Wenn die HBV-Viruslast negativ ist, können Patienten eingeschlossen werden.)
Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Colitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis (mit Ausnahme von Divertikulose), systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis, Basedow-Krankheit, rheumatoider Arthritis). Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
- Personen mit Vitiligo oder Alopezie
- Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind
- Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
- Probanden ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren können aufgenommen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor
- Personen mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden
- Bei anderen Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen, die nicht ausdrücklich erwähnt werden, besprechen Sie dies von Fall zu Fall mit dem Prüfarzt und der medizinischen Überwachung
- Gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung (z. B. schwere COPD, schwere Parkinson-Krankheit, aktive entzündliche Darmerkrankung) oder psychiatrische Erkrankung (Screening auf chronische Erkrankung ist nicht erforderlich)
- Stillende Patientinnen oder Patientinnen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden
- Erhalt oder Erhalt eines Prüfpräparats in den vier Wochen vor Beginn der Lymphodepletion
- Behandlung mit einem biologischen Prüfprodukt (z. B. Immuncheckpoint-Blocker, Antikörper, Nanopartikel, experimentell) während der vier Wochen vor Beginn der Lymphodepletion
- Patienten, die sich in den vier Wochen vor Beginn der Lymphodepletion einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben
- Bestrahlung (außer geplanter oder laufender palliativer Bestrahlung des Knochens außerhalb des Bereichs der messbaren Erkrankung) während der drei Wochen vor Beginn der Lymphodepletion
- Aktive Infektion, die eine systemische Langzeitbehandlung (> 2 Wochen) mit Antibiotika, Antimykotika oder antiviralen Arzneimitteln erfordert
- Herzfunktionsstörung wie definiert als: Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten nach Studieneintritt, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II/III/IV, instabile Angina pectoris, instabile Herzrhythmusstörungen oder reduzierte LVEF < 50 %.
Eines der folgenden kardialen Kriterien:
- Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms
- Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades)
- Unkontrollierter Bluthochdruck, der eine klinische Intervention erfordert
- Fehlgeschlagene zahnärztliche Freigabe (bei Verabreichung von Zoledronsäure)
- Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
Betreff-Austrittskriterien
Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis eines der folgenden Kriterien zutrifft:
- Krankheitsprogression
- Interkurrente Erkrankung, die eine weitere Verabreichung der Behandlung verhindert
- Inakzeptable Nebenwirkung(en)
- Untolerierbare nicht-hämatologische Toxizitäten ≥ NCI CTCAE v5.0 Grad 2
- Nicht beherrschbare hämatologische oder nicht-hämatologische Toxizitäten ≥ NCI CTCAE v5.0 Grad 3
- Allgemeine oder spezifische Veränderungen im Zustand des Patienten, die den Patienten nach Ermessen des Prüfarztes für eine weitere Behandlung ungeeignet machen
- Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen nicht erholen können und zu einer Behandlungsverzögerung von > 4 Wochen führen
- Patient, der sich entscheidet, aus der Studie auszuscheiden
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: NON_RANDOMIZED
- Interventionsmodell: SEQUENTIELL
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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EXPERIMENTAL: Dosiseskalationsarm
Vier Infusionen von CTM-N2D mit ansteigenden Dosen: 1x10^7, 1x10^8, 3x10^8 oder 1x10^9 pro Infusion im Abstand von einer Infusion alle 7 Tage.
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Bei der Herstellung von CTM-N2D werden Blutzellen von gesunden Spendern als Ausgangsmaterial verwendet.
Durch eine proprietäre Expansionstechnologie können hochreine γδ-T-Zellen erhalten werden.
Diese γδ-T-Zellen werden weiter mit NKG2DL-gerichteten CARs unter Verwendung von mRNA-Elektroporation transplantiert, um ihre Wirksamkeit gegen Krebs zu erhöhen.
Das fertige Produkt (CTM-N2D) wird dann allogen in Krebspatienten infundiert.
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EXPERIMENTAL: Arm für optimale Dosis
Vier Infusionen von CTM-N2D in der optimalen Dosis (voraussichtlich 1x10^9) im Abstand von einer Infusion alle 7 Tage.
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Bei der Herstellung von CTM-N2D werden Blutzellen von gesunden Spendern als Ausgangsmaterial verwendet.
Durch eine proprietäre Expansionstechnologie können hochreine γδ-T-Zellen erhalten werden.
Diese γδ-T-Zellen werden weiter mit NKG2DL-gerichteten CARs unter Verwendung von mRNA-Elektroporation transplantiert, um ihre Wirksamkeit gegen Krebs zu erhöhen.
Das fertige Produkt (CTM-N2D) wird dann allogen in Krebspatienten infundiert.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Festlegung eines Dosierungsschemas und Zeitplans für CTM-N2D, bei dem nicht mehr als ein Patient von bis zu sechs Patienten mit der gleichen Dosisstufe eine CTM-N2D-bedingte DLT erleidet
Zeitfenster: Innerhalb von 8 Wochen unmittelbar nach Beginn der Studienbehandlung
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Kohorte 1: Drei Patienten werden mit vier ansteigenden Dosen von CTM-N2D behandelt, um eine optimale Dosis basierend auf dem Auftreten von DLT zu bestimmen.
DLT ist definiert als eine unerwartete nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4, die wahrscheinlich mit der CTMN2D-Infusion zusammenhängt und innerhalb von 8 Wochen unmittelbar nach Beginn der Studienbehandlung auftritt.
Behandlungen mit Erhaltungsdosen von CTM-N2D werden bei der Bestimmung der DLT nicht berücksichtigt.
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Innerhalb von 8 Wochen unmittelbar nach Beginn der Studienbehandlung
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Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß NCI CTCAE v5.0
Zeitfenster: 24 Monate nach Beginn der Studienbehandlung
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Kohorte 2: Sechs Patienten werden mit vier Infusionen von CTM-N2D mit der in Kohorte 1 bestimmten optimalen Dosis behandelt.
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24 Monate nach Beginn der Studienbehandlung
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Maximale objektive Ansprechrate gemäß RECIST v1.1
Zeitfenster: 24 Monate nach Beginn der Studienbehandlung
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Tumorbewertungen
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24 Monate nach Beginn der Studienbehandlung
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Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Bis zu 48 Monate nachdem beim letzten Patienten die Studienbehandlung begonnen wurde
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Die Studienteilnehmer werden im Hinblick auf den Überlebensstatus nach Ermessen des Prüfarztes vom Ende der Studie bis zu ihrem Tod oder für einen Zeitraum von bis zu 48 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung des letzten Patienten nachbeobachtet, je nachdem, was zuerst eintritt.
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Bis zu 48 Monate nachdem beim letzten Patienten die Studienbehandlung begonnen wurde
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Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Bis zu 48 Monate nachdem beim letzten Patienten die Studienbehandlung begonnen wurde
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Die Studienteilnehmer werden im Hinblick auf den Überlebensstatus nach Ermessen des Prüfarztes vom Ende der Studie bis zu ihrem Tod oder für einen Zeitraum von bis zu 48 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung des letzten Patienten nachbeobachtet, je nachdem, was zuerst eintritt.
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Bis zu 48 Monate nachdem beim letzten Patienten die Studienbehandlung begonnen wurde
|
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Dauer des Ansprechens bei Patienten mit objektivem Ansprechen bis M24 nach Beginn der Studienbehandlung (d. h. C1:1D1)
Zeitfenster: Bis zu 48 Monate nachdem beim letzten Patienten die Studienbehandlung begonnen wurde
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Die Studienteilnehmer werden im Hinblick auf den Überlebensstatus nach Ermessen des Prüfarztes vom Ende der Studie bis zu ihrem Tod oder für einen Zeitraum von bis zu 48 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung des letzten Patienten nachbeobachtet, je nachdem, was zuerst eintritt.
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Bis zu 48 Monate nachdem beim letzten Patienten die Studienbehandlung begonnen wurde
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Nachweis und Quantifizierung von Lymphozyten-Untergruppen einschließlich γδ-T-Zell-Untergruppen im Blut
Zeitfenster: 24 Monate nach Beginn der Studienbehandlung
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CTM-N2D-bezogener Bluttest
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24 Monate nach Beginn der Studienbehandlung
|
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Nachweis und Quantifizierung von Serumzytokinen
Zeitfenster: 24 Monate nach Beginn der Studienbehandlung
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CTM-N2D-bezogener Bluttest
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24 Monate nach Beginn der Studienbehandlung
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Raghav Sundar, National University Health System (NUHS)
- Studienleiter: Jieming Zeng, Dr, CytoMed Therapeutics Pte Ltd
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, Wierda W, Gutierrez C, Locke FL, Komanduri KV, Lin Y, Jain N, Daver N, Westin J, Gulbis AM, Loghin ME, de Groot JF, Adkins S, Davis SE, Rezvani K, Hwu P, Shpall EJ. Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):47-62. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.148. Epub 2017 Sep 19.
- Demoulin B, Cook WJ, Murad J, Graber DJ, Sentman ML, Lonez C, Gilham DE, Sentman CL, Agaugue S. Exploiting natural killer group 2D receptors for CAR T-cell therapy. Future Oncol. 2017 Aug;13(18):1593-1605. doi: 10.2217/fon-2017-0102. Epub 2017 Jun 14.
- Nakajima J, Murakawa T, Fukami T, Goto S, Kaneko T, Yoshida Y, Takamoto S, Kakimi K. A phase I study of adoptive immunotherapy for recurrent non-small-cell lung cancer patients with autologous gammadelta T cells. Eur J Cardiothorac Surg. 2010 May;37(5):1191-7. doi: 10.1016/j.ejcts.2009.11.051.
- Wada I, Matsushita H, Noji S, Mori K, Yamashita H, Nomura S, Shimizu N, Seto Y, Kakimi K. Intraperitoneal injection of in vitro expanded Vgamma9Vdelta2 T cells together with zoledronate for the treatment of malignant ascites due to gastric cancer. Cancer Med. 2014 Apr;3(2):362-75. doi: 10.1002/cam4.196. Epub 2014 Feb 7.
- Wilhelm M, Smetak M, Schaefer-Eckart K, Kimmel B, Birkmann J, Einsele H, Kunzmann V. Successful adoptive transfer and in vivo expansion of haploidentical gammadelta T cells. J Transl Med. 2014 Feb 15;12:45. doi: 10.1186/1479-5876-12-45.
- Neelapu SS. Managing the toxicities of CAR T-cell therapy. Hematol Oncol. 2019 Jun;37 Suppl 1:48-52. doi: 10.1002/hon.2595.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (ERWARTET)
Primärer Abschluss (ERWARTET)
Studienabschluss (ERWARTET)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)
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- CTM-N2D-102
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Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
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