Allogeeniset NKG2DL-kohdistavat CAR γδ T-solut (CTM-N2D) pitkälle edenneissä syövissä (ANGELICA)

Tutkimuslääke

Tutkimushoidossa käytetään allogeenisiä NKG2DL-kohdennettuja CAR-siirrettyjä γδ-T-soluja (tunnetaan myös nimellä CTM-N2D). Hoito a) kohdistuu useisiin stressaantuneisiin syöpäantigeeneihin (yδ-T-solujen sisäänrakennettujen reseptorien kautta, esim. γδ TCR, NKG2D, DNAM-1); ja (b) kohdistuu kahdeksaan tunnettuun NKG2DL:ään, esim. MICA/B, ULBP1-6 (oksastetun NKG2DL-kohdistavan CAR:n kautta). Ihmisillä NKG2DL:t tunnistetaan MICA/B:ksi ja ULBP1-6:ksi. Monet kasvainsolulinjat ja eri kudosperäiset primaariset kasvaimet ilmentävät NKG2DL:itä, mikä tarjoaa houkuttelevia kohteita CTM-N2D-hoidolle

CTM-N2D viittaa allogeenisiin yδ-T-soluihin, jotka ilmentävät CAR:ita, jotka sisältävät NKG2D:n solunulkoisen domeenin sitoutumisyksikkönä. CTM-N2D valmistetaan allogeenisten terveiden luovuttajien perifeerisen veren mononukleaarisista soluista (PBMC:t) γδ-T-solulaajennuksella ja mRNA-elektroporaatiolla.

CTM-N2D pakataan infuusiopussiin, joka sisältää enintään 1 x 10^9 solua 100 ml:ssa infusoitavaa liuosta (suolaliuos, jossa on 5 % ihmisen seerumin albumiinia), ja toimitetaan kliiniseen paikkaan suunnitellun infuusion päivänä. Kuljetuslämpötila pidetään 2 - 8 °C:ssa.

Opintojen suunnittelu

Tämä on kahden kohortin I vaiheen tutkimus. Kohortissa 1 (potilaan sisäinen annoskorotuskohortti) koehenkilöille annetaan neljä CTM-N2D-infuusiota kasvavina annoksina: 1x10^7, 1x10^8, 3x10^8 tai 1x10^9 infuusiota kohti yhden infuusion välein 7 päivää. Tämä on optimaalisen annoksen määrittämiseksi. Kohortissa 2 (optimaalinen annoskohortti) koehenkilöille annetaan neljä CTM-N2D-infuusiota optimaalisella annoksella, jotka annetaan yhden infuusion välein 7 päivän välein. Tämä vahvistaa edelleen turvallisuutta ja siedettävyyttä.

Jos kohortin 1 kolmella ensimmäisellä potilaalla ei havaita DLT:tä, kohortin 2 rekrytointi aloitetaan ja 6 potilasta hoidetaan neljällä CTM-N2D-annoksella 1x10^9/infuusio.

Potilaat, jotka kuuluvat potilaan sisäiseen annoskorotuskohorttiin, hoidetaan peräkkäin neljän ensimmäisen annoksen ajan (eli vasta sen jälkeen, kun ensimmäiselle potilaalle on annettu kaikki neljä ensimmäistä annosta, toisen potilaan hoito voidaan aloittaa). Tällaista rajoitusta ei uloteta ylläpitoannoksiin. Optimaalisessa annoskohortissa 3 potilasta rekrytoidaan, hoidetaan ja tarkkaillaan ensin DLT:n varalta, ennen kuin värvätään vielä kolme potilasta. Jos 0/6 tai 1/6 DLT nähdään optimaalisessa annoskohortissa, optimaalinen annos määritetään RP2D:nä.

Jos potilailla ei esiinny etenevää sairautta neljän ensimmäisen CTM-N2D-annoksen jälkeen ja ensimmäisen kuvantamisen jälkeen 2 kuukauden kuluttua tutkimushoidon aloittamisesta (eli C1:1D1), CTM-N2D:n ylläpitoannoksia valmistetaan ja annetaan kerran 2 kuukauden välein enintään 5 annosta. Tietokonetomografia (CT) (tai muu tutkijan sopivaksi katsoma radiologinen arviointi) suoritetaan 2 kuukauden välein taudin stabiilisuuden (tai vasteen) arvioimiseksi ennen valmistusta (20 päivän prosessi) ja kunkin ylläpitoannoksen antamista.

Hoito CTM-N2D:llä yli 5 ylläpitoannoksen jälkeen riippuu keskustelusta sponsorin ja PI:n kanssa. Hoitoja CTM-N2D:n ylläpitoannoksilla ei oteta huomioon DLT:tä määritettäessä.

Tutkimusmenettelyt ja arvioinnit

Kun tietoinen suostumus on saatu ja koehenkilön kelpoisuus on vahvistettu, CytoMed ajoittaa ja suunnittelee CTM-N2D:n valmistuksen tietylle koehenkilölle.

Hoito-ohjelma alkaa lymfodepletiolla, jossa käytetään fludarabiinia ja syklofosfamidia potilaan esikuntoimiseksi ennen ensimmäistä hoitojaksoa neljällä viikoittaisella CTM-N2D-annoksella. Tsoledronihappoa annetaan päivä ennen jokaista CTM-N2D-infuusiota CTM-N2D.mTrialin tehon maksimoimiseksi koehenkilöt saavat CTM-N2D:tä i.v-infuusiona. CTM-N2D:n eloonjäämisen parantamiseksi entisestään 1 x 10^6 IU/m2 IL-2:ta injektoidaan ihonalaisesti 2 tunnin sisällä kunkin CTM-N2D-infuusion jälkeen.

Kliiniset arvioinnit suoritetaan määrättyinä ajankohtina, kuten pöytäkirjassa on kirjoitettu. Kaikki muut asiaankuuluvat laboratorio-/kuvausarvioinnit voidaan suorittaa milloin tahansa paikan päällä olevan tutkijan (tutkijien) katsomalla tavalla.

Potilaan hyvinvoinnin arvioimiseksi CTM-N2D-infuusion jälkeen sekä CTM-N2D:n farmakokinetiikan ja bioaktiivisuuden seuraamiseksi koehenkilöiltä kerätään verinäytteitä eri ajankohtina koko tutkimusjakson ajan. Muut verikokeet tulee tehdä kliinisessä paikassa tutkimussuunnitelman mukaisesti ja laitoksen ohjeiden mukaisesti. Ylimääräisiä laboratoriotutkimuksia voidaan tehdä tutkijan harkinnan mukaan.

Kasvaimen arvioinnit määrättyinä ajankohtina, ja ne on raportoitava omistetun, riippumattoman radiologin toimesta RECIST-kriteerien version 1.1 mukaisesti. Muita kuvantamismenetelmiä voidaan harkita tutkijan harkinnan mukaan.

Opintojen ulkopuolinen seuranta ja arvioinnit

Jos CTM-N2D-hoito keskeytetään PD:n tai ei-hyväksyttävien haittavaikutusten vuoksi, tutkimuksen ulkopuolinen seuranta ja arvioinnit suoritetaan 14 päivän kuluessa siitä päivästä, jona kohde on poistettu tutkimuksesta.

Jos koehenkilö poistetaan tutkimuksesta ei-hyväksyttävien haittavaikutusten vuoksi, haittavaikutusta on seurattava vähintään 28 päivän ajan viimeisestä tutkimushoitoannoksesta, kunnes haittavaikutus on stabiloitunut tai kunnes muu kasvainhoito aloitetaan. tutkimushoitoa sen mukaan, kumpi tulee ensin.

Tutkimuksen jälkeinen seuranta ja menettelyt

Koehenkilöiden eloonjäämistilannetta seurataan tutkijan harkinnan mukaan tutkimuksen päättymisestä heidän kuolemaansa asti tai enintään 48 kuukauden ajan sen jälkeen, kun viimeinen potilas aloitettiin tutkimushoitoon sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin.

Keskeytyskäynti ja menettelyt

Vapaaehtoisen tutkimuksesta vetäytymisen jälkeen koehenkilöllä on edelleen mahdollisuus jatkaa suunniteltuja arviointeja sekä suorittaa tutkimuksen loppuarviointi. Asianmukaista sairaanhoitoa antavat jatkossakin kliinikot tutkimuspaikalla.

Turvallisuus, haittatapahtumat ja myrkyllisyyden hallinta

Tutkimushoito-ohjelman turvallisuus arvioidaan seuraamalla ja kirjaamalla kaikki koehenkilöillä tutkimusjakson aikana esiintyneet toksisuudet tai AES. AE-raportoinnissa hyödynnetään NCI CTCAE v5.0:ssa olevia Ae-kuvauksia ja niiden luokitusasteikkoja.

Raportointi tapahtumista

Tutkijan odotetaan keräävän, tallentavan ja raportoivan tutkimuksen kohteille tai muille riskeistä aiheutuvat odottamattomat ongelmat ("UPIRTSO") -tapahtumat NHG:n toimialuekohtaisille arviointilautakunnille (DSRB). UPIRTSO-tapahtumien kriteerit ja niiden NHG DSRB:lle raportoinnin aikajana on määritelty protokollassa.

SAE:n raportointi HSA:lle

Tutkijan odotetaan keräävän, tallentavan ja raportoivan SAE:t Health Science Authoritylle (HSA) CytoMed Therapeutics Pte Ltd:n kautta. Kaikki odottamattomat ja tutkimuslääkkeeseen liittyvät SAE-tapahtumat ilmoitetaan HSA:lle.

Kaikki odottamattomat ja tutkimuslääkkeeseen liittyvät SAE-tapahtumat raportoidaan. Tutkija on velvollinen ilmoittamaan CytoMed Therapeutics Pte Ltd:lle 24 tunnin kuluessa siitä, kun hän tietää, että tapaus on oikeutettu nopeutettuun raportointiin. CytoMed Therapeutics Pte Ltd raportoi SAE-tapaukset HSA:lle viimeistään 15 kalenteripäivän kuluessa saatuaan SAE-raportit tutkijalta. Seurantatietoja etsitään aktiivisesti ja toimitetaan sitä mukaa, kun niitä tulee saataville. Kuolemaan johtaneista tai hengenvaarallisista tapauksista HSA:lle ilmoitetaan mahdollisimman pian, mutta viimeistään 7 kalenteripäivän kuluttua siitä, kun ensimmäinen tieto siitä, että tapaus on kelvollinen, ja sen jälkeen täydellinen raportti 8 kalenteripäivän kuluessa.

Turvallisuuden seurantasuunnitelma

Tutkija on vastuussa koehenkilöiden asianmukaisesta lääketieteellisestä hoidosta tutkimuksen aikana. Tutkija tarkastaa kaikki potilaat toksisuuden tarkkailemiseksi ennen jokaista hoitojaksoa. Jos tutkittava ilmoittaa haittavaikutuksesta, tutkijan tulee suorittaa asianmukainen hoito- ja seuranta-arviointi, kunnes tapahtuma on joko ratkaistu tai vakaa.

Riippumaton Data Safety Monitoring Board (iDSMB), jonka muodostavat tutkimuksesta olennaisesti perehtyneet asiantuntijat, valvoo tämän kokeilun turvallisuusnäkökohtia. Lautakunta tarkastaa turvallisuustiedot jokaisen kohortin päätyttyä ja/tai jos DLT tapahtuu.

Annosta rajoittavat toksisuusvaikutukset (DLT)

DLT määritellään odottamattomaksi asteen 3 tai 4 ei-hematologiseksi toksisuudeksi, joka todennäköisesti liittyy CTM-N2D-infuusioon ja joka koetaan 8 viikon kuluessa välittömästi tutkimushoidon aloittamisesta (eli C1:1D1). Hoitoja CTM-N2D:n ylläpitoannoksilla ei oteta huomioon DLT:tä määritettäessä. DLT:n kriteerit on määritelty protokollassa.

Aina kun potilaalla ilmenee toksisuutta, joka täyttää DLT:n kriteerit, tutkimushoito keskeytetään. Tutkija on velvollinen raportoimaan tutkijan havaitsemasta DLT:stä sponsorille 24 tunnin kuluessa siitä, kun se on saanut tiedon sen esiintymisestä.

Myrkyllisyyden hallinta

Nykyistä CAR-T-soluterapiaa on käytetty B-solujen pahanlaatuisten kasvainten ja multippelin myelooman hoitoon. Näistä tutkimuksista saadut kliiniset kokemukset osoittavat, että mahdolliset vakavat toksisuudet eivät ole harvinaisia. Tällaisia ​​mahdollisia vakavia toksisuuksia CAR-T-hoidossa ovat sytokiinien vapautumisoireyhtymä (CRS), immuuniefektorisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS), tuumorin ulkopuolinen toksisuus, tuumorilyysioireyhtymä (TLS) ja immunogeenisyys.

Mahdollisten CAR-T-toksisuuksien luokittelu ja hallinta noudattavat American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT; aiemmin American Society for Blood and Marrow Transplantation, ASBMT) ehdottamaa luokitusjärjestelmää. Kuitenkin laitoksen käytännöt ja ala-erikoisalan panos ovat ensisijaisia ​​ja korvaavat tämän protokollan tarvittaessa.

Erityinen huolenaihe CTM-N2D-hoidossa on mahdollinen "kohteena oleva syövän ulkopuolinen" toksisuus. CTM-N2D kohdistuu NKG2D-ligandeihin, jotka voivat lisääntyä ei-syöpäsoluissa infektion, tulehduksen tai stressin seurauksena. CTM-N2D:n muiden kuin syöpäsolujen tunnistaminen voi aiheuttaa CRS:ää ja autoimmuunitoksisuutta. Koehenkilöitä seurataan myös tuumorilyysioireyhtymän (TLS) varalta.

Aiheen peruuttaminen

Koehenkilöillä on oikeus vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa ja mistä tahansa syystä, sanotun kuitenkaan rajoittamatta heidän tulevaa lääketieteellistä hoitoaan tutkijan tai laitoksessa. Koehenkilöiden, jotka eivät täytä tutkimusprotokollaa, katsotaan lopettaneen tutkimuksen ennenaikaisesti. Ennenaikaisen lopettamisen syyt (esimerkiksi vapaaehtoinen lopettaminen, myrkyllisyys, kuolema) on kirjattava tapausraporttilomakkeeseen. Opintojen loppuarvioinnit valmistuvat lopetushetkellä.

Tutkija ja/tai toimeksiantaja voi myös päättää vetää koehenkilön pois tutkimustuotteesta ja/tai muista tutkimussuunnitelman edellyttämistä terapioista, protokollamenettelyistä tai tutkimuksesta kokonaisuudessaan tai milloin tahansa ennen tutkimuksen päättymistä.

Tutkimuksen seuranta

Päätutkija on vastuussa siitä, että tutkija(t) ja koko tutkimukseen osallistuva tutkimusryhmä tutustuttaa kaikkiin tutkimusmenettelyihin, mukaan lukien tutkimuslääkkeen antaminen. Tutkijat ovat vastuussa tähän tutkimukseen ilmoittautuneiden koehenkilöiden turvallisuuden valvomisesta ja päätutkijan varoittamisesta kaikista epätavallisilta vaikuttavista tapahtumista, vaikka tätä tapahtumaa voitaisiin pitää odottamattomana hyödynä tutkittavalle. Tutkijat ovat vastuussa koehenkilöiden asianmukaisesta lääketieteellisestä hoidosta koko tutkimusjakson ajan.

Jos vamma-tapauksissa tai haitallisissa tapauksissa jokin tutkimushenkilö(t) vetäytyy tutkimuksesta, tutkijat ovat vastuussa koehenkilö(t)en hoidosta ja seurannasta, kunnes AE on ratkaistu, vakiintunut tai selitetty.

Tiedonkeruu ja analysointi

Tiedot tallennetaan ja tallennetaan sähköiseen tiedonkeruujärjestelmään nimeltä Redcap. CRF-tiedostot käännetään SPSS- ja Excel-laskentataulukoiksi lisäanalyysiä varten. ANOVA-monimuuttujaanalyysiä käytetään jatkuvien muuttujien tilastollisen merkitsevyyden määrittämiseen. Khinneliötä ja Fisherin tarkkaa testiä käytetään arvioimaan kategoristen muuttujien välisiä assosiaatioita.