フェーズ I/II 試験: 小児造血細胞移植 (HCT) のための操作されたドナー移植片 (Orca Q)

包含基準（受信者）：

• -悪性腫瘍の診断時の年齢が22歳未満
• -小児HCTセンターでの治療に適格

• 以下の組織病理学的に確認された疾患を有する患者は適格である：

  1. -完全寛解（CR）または不完全な血液学的回復（CRi）を伴うCRの急性骨髄性、リンパ性、混合表現型または未分化白血病：

     • 形態学的検査による骨髄芽球 < 5%
     • 絶対好中球数 > 1.0 × 109/L
     • 血小板数 > 100 × 109/L
     • 形態学的検査による末梢血中の白血病芽球の不在、および
     • 髄外疾患の証拠なし
     • CRi: 残存好中球減少症 (< 1.0 × 109/L) または血小板減少症 (< 100 × 109/L) を除くすべての CR 基準
  2. -骨髄性またはリンパ性の急性転化、または慢性骨髄性白血病の設定で発生する加速期は、患者が急性転化に関してCRまたはCRiにある場合、許可された診断です
• -骨髄破壊的コンディショニングレジメンで骨髄破壊的同種造血細胞移植（MA-alloHCT）を受ける予定

• PBSC を寄付する意思のある利用可能なドナー:

  1. HLA-A、-B、-C、および-DRB1の7または8/8一致である関連ドナー、すべてDNAベースの高解像度メソッドを使用してタイピング
  2. HLA-A、-B、-C、および -DRB1 で 7 または 8/8 一致する一致した血縁関係のないドナー。すべて DNA ベースの高解像度メソッドを使用してタイプされます
  3. HLA-A、-B、-C、および -DRB1 で 4/8 以上が 7/8 未満の一致 (DNA ベースの高解像度メソッドを使用してタイピング) であり、遺伝子座ごとに最大で 1 つのミスマッチがあるハプロ同一性の関連ドナー
• -年齢およびシュワルツ式による推定GFRの正常範囲内の血清クレアチニン> 70 ml /分/ 1.73m2。 血清クレアチニンが通常より高い場合は、クレアチニンクリアランスまたは核医学糸球体濾過率を取得します。 GFRが70mL/分/1.73m2以上 必要とされている。
• -心エコー図または放射性核種スキャン（MUGA）による安静時の心臓駆出率≥50％
• -一酸化炭素（DLCO）に対する肺の拡散能（ヘモグロビンに対して調整）≧70％またはRAのパルスox > 95％ PFTに協力できない患者
• -総ビリルビンが通常の上限の1.5倍未満（ULN）（ギルバート症候群に起因する場合は3倍未満）およびALT / ASTがULNの4倍未満

• スクリーニングの受信者は、次のように、登録前に PCR ベースの検査を使用して、SARS-CoV-2 RNA の陰性をスクリーニングする必要があります。

  1. SARS-CoV-2 検査のスクリーニング検査は、レシピエントのコンディショニング レジメンの開始前に結果が得られるように、タイミングを調整する必要があります。 検査結果が得られてからコンディショニングを開始するまでの時間を最小限に抑える努力をする必要があります。
  2. SARS-CoV-2 検査で陽性と判定されたスクリーニングのレシピエントは不適格ですが、最新の ASTCT ガイドライン (https://www.astct.org/connect/astct -covid-19への対応）。
• 被験者は、登録時に複数の活動中の悪性腫瘍を有していてはなりません（自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない以前または同時の悪性腫瘍を有する被験者[治療によって決定されるように）医師および PI によって承認されたもの] が含まれる場合があります)。
• 被験者から得られた書面によるインフォームドコンセント、および被験者または親/法定代理人の許可および被験者の同意（該当する場合）、被験者がすべての研究関連手順に従うことに同意することを述べている。
• 妊娠の可能性がある女性（WOCBP）は、妊娠のリスクを最小限に抑えるために、研究全体および移植後1年間、妊娠を避けるために適切な避妊法を使用している必要があります。
• 出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、研究全体を通して医師が承認した避妊法（禁欲、コンドーム、精管切除術など）を使用することに同意する必要があり、移植後1年間は子供を妊娠させないようにする必要があります。

包含基準（ドナー）：

• -登録時の年齢が18歳以上50歳以下

• 次のように患者に合わせます。

  1. HLA-A、-B、-C、および -DRB1 の 7 または 8/8 一致である一致した血縁ドナー、すべて DNA ベースの高解像度メソッドを使用して入力
  2. HLA-A、-B、-C、および -DRB1 で 7 または 8/8 一致する一致した血縁関係のないドナー。すべて DNA ベースの高解像度メソッドを使用してタイプされます
  3. HLA-A、-B、-C、および -DRB1 で 4/8 以上が 7/8 未満の一致 (DNA ベースの高解像度メソッドを使用してタイピング) であり、遺伝子座ごとに最大で 1 つのミスマッチがあるハプロ同一性の関連ドナー
• -最大2日間連続してPBSCを寄付する意思がある
• 移動後のアフェレシスに Spectra Optia アフェレシス システムを採用するサイトで、北米またはハワイ内で寄付することができます。
• 21 CFR § 1271 2018 および関連するすべての FDA 産業向けガイダンスで定義されている、生存可能な白血球が豊富な細胞または組織のドナーに対する連邦適格基準を満たしています。

• 21 CFR § 1271.65 2018 に従って、必要な検査および/またはスクリーニングの結果に基づいて不適格であると判断されたドナーであっても、いずれかが該当する場合は含まれる可能性があります。

  1. ドナーは、レシピエントの第1度または第2度の血縁者です
  2. 緊急の医療上の必要性。同等のヒト細胞製品が利用できず、研究者が証明したように、ヒト細胞製品なしではレシピエントが死亡または重篤な状態に陥る可能性が高いことを意味します。
• 標準的な NMDP ガイドライン (NMDP ドナー) または機関/FACT 基準 (非 NMDP ドナー) で指定されているその他の寄付基準を満たしている

除外基準 (受信者):

• 以前の骨髄破壊的同種HCT
• 現在、コルチコステロイドまたは他の免疫抑制療法を受けている（局所コルチコステロイドまたは生理学的代替ヒドロコルチゾンは許可されています）
• 計画されたドナーリンパ球注入 (DLI)
• 移植後のシクロホスファミド (Cy) または alemtuzumab などの in vivo または ex vivo での T 細胞除去の計画された医薬品。 抗胸腺細胞グロブリンは、プロトコルで指定されている場合にのみ許可されます。

• 以下のいずれかによって決定される、選択されたドナーのミスマッチ対立遺伝子に対する陽性の抗ドナー HLA 抗体:

  1. （補体依存性細胞毒性またはフローサイトメトリー試験による）任意の力価の陽性クロスマッチ試験、または
  2. 次のいずれかの HLA 遺伝子座に対する抗ドナー HLA 抗体の存在: HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1、-DQA1、-DPB1、または -DPA1、平均蛍光強度 (MFI) >固相イムノアッセイによる1000
• Lansky プレイスケール < 70% または Karnofsky <70%
• -造血細胞移植固有の併存疾患指数（HCT-CI）> 4
• -文書化された、または疑われる架橋線維症または肝硬変
• -制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染症（現在抗菌薬療法を受けており、進行または臨床的改善がない）登録時
• -HIV-1または-2、HTLV-1または-2の血清陽性
• -タクロリムスに対する既知のアレルギーまたは過敏症、または不耐性
• -鉄デキストランまたはウシ、マウス、藻類または Streptomyces avidinii タンパク質に対するアレルギーまたは過敏症の記録
• -積極的な免疫抑制治療を必要とする制御されていない自己免疫疾患
• -1年以内の同時悪性腫瘍または活動性疾患、治癒的に切除された非黒色腫皮膚癌を除く
• -妊娠を回避するために許容される方法を使用したくない、または使用できない出産の可能性のある女性または男性 研究期間全体および移植後1年間。
• 妊娠中または授乳中であることがわかっており、授乳をやめたくない女性。
• -治験責任医師またはメディカルモニターの判断で、レシピエントの安全な参加と研究の完了を妨げる、またはプロトコルの遵守または結果の解釈に影響を与える可能性のある、臨床検査における深刻な病状または異常
• -試験治療の初回投与前30日以内の生ウイルスを含むワクチンの投与（コンディショニングレジメン）。 注: ほとんどのインフルエンザ ワクチンは、弱毒化された生ウイルスである鼻腔内注射 (インフルエンザ ミスト) を除き、ウイルスを死滅させるため、最初の接種の 30 日前から禁止されています。 COVID-19 ワクチンの非生バージョンは許可されます。
• 非自発的に投獄された囚人または被験者、州の病棟、または精神医学的または身体的病気の治療のために強制的に拘留された被験者。

除外基準 (ドナー):

• 活動性感染の証拠
• HIV -1または-2、HTLV-1または-2の血清陽性
• -血清学[HBV表面抗原（HBsAg）、総抗B型肝炎コア抗体（HBcAb、IgGおよびIgM）、およびB型肝炎表面抗体（HBsAb）]または核酸検査に基づく活動性または慢性B型肝炎（HBV）の陽性(NAT) テスト。 HBV の血清学的結果が曖昧なドナーは、NAT による HBV の検査を受ける必要があります。
• -抗C型肝炎（HCV）抗体またはHCV NATが陽性

• 以下のいずれかとして定義されるジカウイルス感染の可能性：

  • 過去6ヶ月以内のジカウイルス感染症の医学的診断
  • 過去6か月以内にジカウイルスの感染が活発な地域に居住または旅行した。
  • 上記の危険因子のいずれかを持っていることが知られている人との過去6か月以内のセックス

  • ジカウイルススクリーニングの結果に基づいて不適格と判断されたドナーは、次の場合に適格と判断される場合があります。

    私。 ドナーには、活動中のジカウイルス感染に一致する徴候や症状がなく、次のいずれかに該当します: ii. ドナーは、レシピエントの第1度または第2度の血縁者である iii. 治験責任医師が証明したように、緊急の医療上の必要性。同等のヒト細胞製品が入手できず、レシピエントがヒト細胞製品なしで死亡または重篤な状態に陥る可能性が高いことを意味します。

• 中央検査室試験による異常な CD45RA アイソフォーム発現
• 妊娠中または授乳中で、授乳をやめたくない女性