Fase I/II-forsøk: Konstruert donorgraft (Orca Q) for pediatrisk hematopoietisk celletransplantasjon (HCT)

Inkluderingskriterier (mottakere):

• Alder < 22 år på tidspunktet for diagnostisering av malignitet
• Kvalifisert for behandling ved et pediatrisk HCT-senter

• Pasienter med følgende histopatologisk bekreftede sykdommer er kvalifisert:

  1. Akutt myeloid, lymfoid, blandet fenotype eller udifferensiert leukemi i fullstendig remisjon (CR) eller CR med ufullstendig hematologisk utvinning (CRi) som definert av:

     • Margsprengninger < 5 % ved morfologisk undersøkelse
     • Absolutt nøytrofiltall > 1,0 × 109/L
     • Blodplateantall > 100 × 109/L
     • Fravær av leukemiske eksplosjoner i det perifere blodet ved morfologisk undersøkelse, og
     • Ingen tegn på ekstramedullær sykdom
     • CRi: Alle CR-kriterier bortsett fra gjenværende nøytropeni (< 1,0 × 109/L) eller trombocytopeni (< 100 × 109/L)
  2. Myeloid eller lymfoid blastkrise eller akselerert fase som utvikler seg i sammenheng med kronisk myeloid leukemi er en tillatt diagnose forutsatt at pasienter er i CR eller CRi med hensyn til blastkrisen
• Planlagt å gjennomgå myeloablativ allogen hematopoetisk celletransplantasjon (MA-alloHCT) med et myeloablativt kondisjoneringsregime

• Tilgjengelig giver som er villig til å donere PBSC-er:

  1. Beslektet giver som er en 7 eller 8/8 match for HLA-A, -B, -C og -DRB1, alle skrevet ved bruk av DNA-baserte høyoppløselige metoder
  2. Matchet urelatert donor som er en 7 eller 8/8 match ved HLA-A, -B, -C og -DRB1, alt skrevet ved hjelp av DNA-baserte høyoppløselige metoder
  3. Haploidentisk beslektet donor som er en ≥ 4/8 men < 7/8 match ved HLA-A, -B, -C og -DRB1 (skrives ved bruk av DNA-baserte høyoppløselige metoder), med maksimalt en mismatch per locus
• Serumkreatinin innenfor normalområdet for alder og estimert GFR ved Schwartz-ligning >70 ml/min/1,73m2. Hvis serumkreatinin er høyere enn normalt, oppnå kreatininclearance eller nukleærmedisinsk glomerulær filtrasjonshastighet. GFR på ≥ 70 ml/minutt/1,73 m2 er nødvendig.
• Hjerteejeksjonsfraksjon i hvile ≥ 50 % ved ekkokardiogram eller radionuklidskanning (MUGA)
• Diffuserende kapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) (justert for hemoglobin) ≥ 70 % eller pulsokse på RA >95 % for pasienter som ikke kan samarbeide med PFT-ene
• Total bilirubin < 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) (< 3 ganger hvis tilskrevet Gilberts syndrom) og ALAT/AST < 4 ganger ULN

• Mottakere i screening må screene negativt for SARS-CoV-2 RNA ved å bruke en PCR-basert test før påmelding som følger:

  1. SARS-CoV-2 testing screeningtesten bør tidsbestemmes slik at resultatene er tilgjengelige før mottakerens kondisjoneringsregime starter. Det bør gjøres en innsats for å minimere tidsvinduet mellom tilgjengelighet av testresultater og starten av kondisjonen.
  2. Mottakere i screening som tester positivt for SARS-CoV-2 er ikke kvalifisert, men kan anses som kvalifisert for fremtidig prøvedeltakelse forutsatt at de er godkjent for transplantasjon i henhold til de nyeste ASTCT-retningslinjene (https://www.astct.org/connect/astct) -respons-til-covid-19).
• Forsøkspersoner må ikke ha mer enn én aktiv malignitet på tidspunktet for registrering (emner med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet [som bestemt av den behandlende lege og godkjent av PI] kan inkluderes).
• Skriftlig informert samtykke innhentet fra forsøkspersonen og forsøkspersonen eller foreldres/juridisk representants tillatelse og forsøkspersonens samtykke, hvis det er aktuelt, som sier at forsøkspersonen godtar å overholde alle studierelaterte prosedyrer.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå graviditet gjennom hele studien og i ett år etter transplantasjon for å minimere risikoen for graviditet.
• Menn med kvinnelige partnere i fertil alder må godta å bruke legegodkjente prevensjonsmetoder (f.eks. abstinens, kondomer, vasektomi) gjennom hele studien og bør unngå å bli gravide i ett år etter transplantasjon.

Inkluderingskriterier (givere):

• Alder ≥ 18 og ≤ 50 år ved påmelding

• Match til pasienten som følger:

  1. Matchet relatert donor som er en 7 eller 8/8 match for HLA-A, -B, -C og -DRB1, alle skrevet ved bruk av DNA-baserte høyoppløsningsmetoder
  2. Matchet urelatert donor som er en 7 eller 8/8 match ved HLA-A, -B, -C og -DRB1, alt skrevet ved hjelp av DNA-baserte høyoppløselige metoder
  3. Haploidentisk beslektet donor som er en ≥ 4/8 men < 7/8 match ved HLA-A, -B, -C og -DRB1 (skrives ved bruk av DNA-baserte høyoppløselige metoder), med maksimalt en mismatch per locus
• Villig til å donere PBSC i opptil to påfølgende dager
• Kunne donere i Nord-Amerika eller Hawaii på et nettsted som vil bruke et Spectra Optia Aferese System for post-mobilisering aferese.
• Oppfyller føderale kvalifikasjonskriterier for donorer av levedyktige, leukocyttrike celler eller vev som definert av 21 CFR § 1271 2018 og alle relevante FDA-veiledninger for industrien.

• Donorer som er fastslått å være ikke kvalifisert, basert på resultatene av nødvendig testing og/eller screening, kan likevel inkluderes hvis begge gjelder, i henhold til 21 CFR § 1271.65 2018:

  1. Giveren er en førstegrads eller andregrads blodslektning til mottakeren
  2. Presserende medisinsk behov, noe som betyr at ingen sammenlignbare humane celleprodukter er tilgjengelig og mottakeren sannsynligvis lider av død eller alvorlig sykelighet uten det humane celleproduktet, som attestert av etterforskeren.
• Oppfyller alle andre kriterier for donasjon som spesifisert av standard NMDP-retningslinjer (NMDP-givere) eller institusjonelle/FAKTA-standarder (ikke-NMDP-givere)

Ekskluderingskriterier (mottakere):

• Tidligere myeloablativ allogen HCT
• Får for tiden kortikosteroider eller annen immunsuppressiv terapi (aktuelle kortikosteroider eller fysiologisk erstatningshydrokortison er tillatt)
• Planlagt donorlymfocyttinfusjon (DLI)
• Planlagt farmasøytisk in vivo eller ex vivo T-celleutarming, for eksempel post-transplantasjon cyklofosfamid (Cy) eller alemtuzumab. Anti-tymocyttglobulin er kun tillatt som spesifisert i protokollen.

• Positive anti-donor HLA-antistoffer mot en feiltilpasset allel i den valgte giveren bestemt av enten:

  1. en positiv kryssmatchtest av en hvilken som helst titer (ved komplementavhengig cytotoksisitet eller flowcytometrisk testing), eller
  2. tilstedeværelsen av antidonor-HLA-antistoff til noen av følgende HLA-loci: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 eller -DPA1, med gjennomsnittlig fluorescensintensitet (MFI) > 1000 ved fastfase-immunoanalyse
• Lansky spille skala < 70 % eller Karnofsky <70 %
• Hematopoietisk celletransplantasjonsspesifikk komorbiditetsindeks (HCT-CI) > 4
• Dokumentert eller mistenkt brodannende fibrose eller levercirrhose
• Ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner (tar for tiden antimikrobiell behandling og med progresjon eller ingen klinisk bedring) på tidspunktet for registrering
• Seropositiv for HIV-1 eller -2, HTLV-1 eller -2
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor, eller intoleranse overfor, takrolimus
• Dokumentert allergi eller overfølsomhet overfor jerndekstran eller bovine, murine, alge- eller Streptomyces avidinii-proteiner
• Enhver ukontrollert autoimmun sykdom som krever aktiv immunsuppressiv behandling
• Samtidige maligniteter eller aktiv sykdom innen 1 år, unntatt ikke-melanom hudkreft som er kurativt resekert
• Kvinner eller menn i fertil alder som er uvillige eller ute av stand til å bruke en akseptabel metode for å unngå graviditet i hele studieperioden og i ett år etter transplantasjon.
• Kvinner som er kjent for å være gravide eller ammende og uvillige til å slutte å amme.
• Enhver alvorlig medisinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietester som, etter etterforskerens eller medisinsk overvåkers vurdering, utelukker mottakerens sikre deltakelse i og fullføring av studien, eller som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkningen av resultatene
• Administrering av en vaksine som inneholder levende virus innen 30 dager før første dose av prøvebehandlingen (kondisjoneringsregime). Merk: De fleste influensavaksiner er drepte virus, med unntak av intra-nasal vainer (Flu-Mist) som er et svekket levende virus og derfor forbudt i 30 dager før første dose. Ikke-levende versjoner av covid-19-vaksinen er tillatt.
• Fanger eller undersåtter som er ufrivillig fengslet, statlige avdelinger eller undersåtter som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk sykdom.

Ekskluderingskriterier (givere):

• Bevis på aktiv infeksjon
• Seropositiv for HIV -1 eller -2, HTLV-1 eller -2
• Positiv for aktiv eller kronisk hepatitt B (HBV) basert på serologi [HBV overflateantigen (HBsAg), totalt anti-hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb, IgG og IgM), og hepatitt B overflateantistoff (HBsAb)] eller ved nukleinsyretesting (NAT) testing. Donorer med tvetydige HBV-serologiresultater bør testes for HBV av NAT.
• Positiv for anti-hepatitt C (HCV) antistoff eller HCV NAT

• Potensial for Zika-virusinfeksjon som definert som ett av følgende:

  • Medisinsk diagnose av Zika-virusinfeksjon de siste 6 månedene
  • Bo i, eller reise til, et område med aktiv Zika-virusoverføring i løpet av de siste 6 månedene.
  • Sex i løpet av de siste 6 månedene med en person som er kjent for å ha en av risikofaktorene nevnt ovenfor

  • Donorer som fastslås å være ikke-kvalifiserte basert på resultatene av Zika-virusscreening, kan fastslås å være kvalifisert hvis:

    Jeg. Donoren har ingen tegn eller symptomer forenlig med aktiv Zika-virusinfeksjon, og ett av følgende er sant: ii. Giveren er en førstegrads eller andregrads blodslektning til mottakeren iii. Presserende medisinsk behov, noe som betyr at ingen sammenlignbare humane celleprodukter er tilgjengelig og mottakeren sannsynligvis lider av død eller alvorlig sykelighet uten det humane celleproduktet, som attestert av etterforskeren

• Avvikende CD45RA isoform uttrykk ved sentral laboratorietesting
• Kvinner som er gravide eller ammer og uvillige til å slutte å amme