Ensayo de fase I/II: injerto de donante diseñado (Orca Q) para trasplante de células hematopoyéticas (HCT) pediátricas

Criterios de inclusión (Destinatarios):

• Edad < 22 años al momento del diagnóstico de malignidad
• Elegible para tratamiento en un centro HCT pediátrico

• Los pacientes con las siguientes enfermedades confirmadas histopatológicamente son elegibles:

  1. Leucemia aguda mieloide, linfoide, de fenotipo mixto o indiferenciada en remisión completa (RC) o RC con recuperación hematológica incompleta (RCi) según lo definido por:

     • Blastos medulares < 5% por examen morfológico
     • Recuento absoluto de neutrófilos > 1,0 × 109/L
     • Recuento de plaquetas > 100 × 109/L
     • Ausencia de blastos leucémicos en la sangre periférica por examen morfológico, y
     • Sin evidencia de enfermedad extramedular
     • RCi: todos los criterios de RC excepto neutropenia residual (< 1,0 × 109/L) o trombocitopenia (< 100 × 109/L)
  2. La crisis blástica mieloide o linfoide o la fase acelerada que se desarrolla en el contexto de la leucemia mieloide crónica es un diagnóstico permitido siempre que los pacientes estén en RC o CRi con respecto a la crisis blástica
• Planeado para someterse a un trasplante alogénico de células hematopoyéticas mieloablativas (MA-alloHCT) con un régimen de acondicionamiento mieloablativo

• Donante disponible dispuesto a donar PBSC:

  1. Donante emparentado con compatibilidad 7 u 8/8 para HLA-A, -B, -C y -DRB1, todos tipificados mediante métodos de alta resolución basados ​​en el ADN
  2. Donante compatible no emparentado que es compatible 7 u 8/8 en HLA-A, -B, -C y -DRB1, todos tipificados mediante métodos de alta resolución basados ​​en el ADN
  3. Donante emparentado haploidéntico que es ≥ 4/8 pero < 7/8 compatible en HLA-A, -B, -C y -DRB1 (tipificado usando métodos de alta resolución basados ​​en ADN), con como máximo una incompatibilidad por locus
• Creatinina sérica dentro del rango normal para la edad y FG estimado por ecuación de Schwartz >70 ml/min/1,73 m2. Si la creatinina sérica es más alta de lo normal, obtenga la depuración de creatinina o la tasa de filtración glomerular de medicina nuclear. FG de ≥ 70 ml/minuto/1,73 m2 se requiere.
• Fracción de eyección cardíaca en reposo ≥ 50 % por ecocardiograma o gammagrafía con radionúclidos (MUGA)
• Capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) (ajustado por hemoglobina) ≥ 70 % o pulso ox en AR > 95 % para pacientes que no pueden cooperar con las PFT
• Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior normal (LSN) (< 3 veces si se atribuye al síndrome de Gilbert) y ALT/AST < 4 veces el LSN

• Los destinatarios en la evaluación deben tener un resultado negativo para el ARN del SARS-CoV-2 mediante una prueba basada en PCR antes de la inscripción de la siguiente manera:

  1. La prueba de detección del SARS-CoV-2 debe programarse de manera que los resultados estén disponibles antes del inicio del régimen de acondicionamiento del receptor. Se deben hacer esfuerzos para minimizar la ventana de tiempo entre la disponibilidad de los resultados de la prueba y el inicio del acondicionamiento.
  2. Los receptores en la evaluación que dan positivo para SARS-CoV-2 no son elegibles, pero pueden ser considerados elegibles para participar en ensayos futuros siempre que estén autorizados para el trasplante según las pautas más recientes de ASTCT (https://www.astct.org/connect/astct -respuesta-al-covid-19).
• Los sujetos no deben tener más de una neoplasia maligna activa al momento de la inscripción (Sujetos con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación [según lo determine el médico y aprobado por el PI] puede ser incluido).
• Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto y el permiso del sujeto o de los padres/representante legal y el asentimiento del sujeto, si corresponde, que indique que el sujeto acepta cumplir con todos los procedimientos relacionados con el estudio.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante un año después del trasplante para minimizar el riesgo de embarazo.
• Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos aprobados por médicos (p. ej., abstinencia, condones, vasectomía) durante todo el estudio y deben evitar concebir hijos durante un año después del trasplante.

Criterios de inclusión (donantes):

• Edad ≥ 18 y ≤ 50 años en el momento de la inscripción

• Haga coincidir con el paciente de la siguiente manera:

  1. Donante emparentado compatible que es compatible 7 u 8/8 para HLA-A, -B, -C y -DRB1, todos tipificados mediante métodos de alta resolución basados ​​en el ADN
  2. Donante compatible no emparentado que es compatible 7 u 8/8 en HLA-A, -B, -C y -DRB1, todos tipificados mediante métodos de alta resolución basados ​​en el ADN
  3. Donante emparentado haploidéntico que es ≥ 4/8 pero < 7/8 compatible en HLA-A, -B, -C y -DRB1 (tipificado usando métodos de alta resolución basados ​​en ADN), con como máximo una incompatibilidad por locus
• Dispuesto a donar PBSC por hasta dos días consecutivos
• Capaz de donar dentro de América del Norte o Hawái en un sitio que empleará un sistema de aféresis Spectra Optia para la aféresis posterior a la movilización.
• Cumple con los criterios de elegibilidad federales para donantes de células o tejidos ricos en leucocitos viables según lo definido por 21 CFR § 1271 2018 y todas las Directrices relevantes de la FDA para la industria.

• No obstante, los donantes que se determine que no son elegibles, según los resultados de las pruebas y/o evaluaciones requeridas, pueden incluirse si corresponde, según 21 CFR § 1271.65 2018:

  1. El donante es un familiar consanguíneo de primer o segundo grado del receptor
  2. Necesidad médica urgente, lo que significa que no hay disponible un producto de células humanas comparable y es probable que el Receptor sufra la muerte o morbilidad grave sin el producto de células humanas, según lo atestiguado por el investigador.
• Cumple con cualquier otro criterio para la donación según lo especificado por las pautas estándar del NMDP (donantes del NMDP) o los estándares institucionales/FACT (donantes que no pertenecen al NMDP)

Criterios de Exclusión (Destinatarios):

• TCH alogénico mieloablativo previo
• Actualmente recibe corticosteroides u otra terapia inmunosupresora (se permiten corticosteroides tópicos o hidrocortisona de reemplazo fisiológico)
• Infusión planificada de linfocitos de donantes (DLI)
• Depleción farmacéutica planificada de células T in vivo o ex vivo, por ejemplo, ciclofosfamida (Cy) o alemtuzumab después del trasplante. La globulina antitimocito solo se permite según lo especificado en el protocolo.

• Anticuerpos HLA anti-donante positivos contra un alelo no coincidente en el donante seleccionado determinado por:

  1. una prueba cruzada positiva de cualquier título (por citotoxicidad dependiente del complemento o prueba de citometría de flujo), o
  2. la presencia de anticuerpos HLA anti-donante para cualquiera de los siguientes loci HLA: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 o -DPA1, con intensidad de fluorescencia media (MFI) > 1000 por inmunoensayo en fase sólida
• Escala de juego de Lansky <70% o Karnofsky <70%
• Índice de comorbilidad específico del trasplante de células hematopoyéticas (HCT-CI) > 4
• Fibrosis en puente documentada o sospechada o cirrosis hepática
• Infecciones bacterianas, virales o fúngicas no controladas (actualmente tomando terapia antimicrobiana y con progresión o sin mejoría clínica) al momento de la inscripción
• Seropositivo para VIH-1 o -2, HTLV-1 o -2
• Alergia conocida o hipersensibilidad o intolerancia a tacrolimus
• Alergia o hipersensibilidad documentada al hierro dextrano o proteínas bovinas, murinas, de algas o Streptomyces avidinii
• Cualquier enfermedad autoinmune no controlada que requiera tratamiento inmunosupresor activo
• Neoplasias malignas concurrentes o enfermedad activa dentro de 1 año, excepto cánceres de piel no melanoma que se han resecado de manera curativa
• Mujeres o hombres en edad fértil que no deseen o no puedan usar un método aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y durante un año después del trasplante.
• Mujeres que se sabe que están embarazadas o amamantando y no desean dejar de amamantar.
• Cualquier condición médica grave o anormalidad en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del Investigador o del Monitor Médico, impide la participación segura del Receptor y la finalización del estudio, o que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados.
• Administración de una vacuna que contenga virus vivo dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba (régimen de acondicionamiento). Nota: La mayoría de las vacunas contra la gripe son virus muertos, con la excepción de la vacuna intranasal (Flu-Mist), que es un virus vivo atenuado y, por lo tanto, está prohibida durante los 30 días anteriores a la primera dosis. Se permiten versiones no vivas de la vacuna COVID-19.
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente, bajo tutela del estado, o sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física.

Criterios de exclusión (donantes):

• Evidencia de infección activa
• Seropositivo para VIH -1 o -2, HTLV-1 o -2
• Positivo para hepatitis B activa o crónica (HBV) basado en serología [antígeno de superficie de HBV (HBsAg), anticuerpo central anti-Hepatitis B total (HBcAb, IgG e IgM) y anticuerpo de superficie de Hepatitis B (HBsAb)] o por prueba de ácido nucleico (NAT) prueba. Los donantes con resultados serológicos de VHB ambiguos deben someterse a la prueba de VHB mediante NAT.
• Positivo para anticuerpos contra la hepatitis C (HCV) o HCV NAT

• Potencial de infección por el virus del Zika definido como cualquiera de los siguientes:

  • Diagnóstico médico de infección por el virus del Zika en los últimos 6 meses
  • Residencia o viaje a un área con transmisión activa del virus del Zika en los últimos 6 meses.
  • Relaciones sexuales en los últimos 6 meses con una persona que se sabe que tiene alguno de los factores de riesgo mencionados anteriormente

  • Los donantes que se determine que no son elegibles según los resultados de la prueba de detección del virus del Zika pueden ser elegibles si:

    i. El donante no presenta signos ni síntomas compatibles con una infección activa por el virus del Zika y cualquiera de los siguientes es cierto: ii. El donante es un familiar consanguíneo de primer o segundo grado del receptor iii. Necesidad médica urgente, lo que significa que no hay disponible un producto de células humanas comparable y es probable que el receptor sufra la muerte o una morbilidad grave sin el producto de células humanas, según lo atestiguado por el investigador.

• Expresión aberrante de la isoforma CD45RA mediante pruebas de laboratorio central
• Mujeres que están embarazadas o amamantando y no desean dejar de amamantar