Ensaio de Fase I/II: Enxerto de Doador Projetada (Orca Q) para Transplante de Células Hematopoiéticas Pediátricas (HCT)

Critérios de inclusão (destinatários):

• Idade < 22 anos no momento do diagnóstico de malignidade
• Elegível para tratamento em um centro de HCT pediátrico

• Pacientes com as seguintes doenças confirmadas histopatologicamente são elegíveis:

  1. Mieloide aguda, linfóide, fenótipo misto ou leucemia indiferenciada em remissão completa (CR) ou CR com recuperação hematológica incompleta (CRi), conforme definido por:

     • Blastos de medula < 5% por exame morfológico
     • Contagem absoluta de neutrófilos > 1,0 × 109/L
     • Contagem de plaquetas > 100 × 109/L
     • Ausência de blastos leucêmicos no sangue periférico por exame morfológico, e
     • Sem evidência de doença extramedular
     • CRi: Todos os critérios CR, exceto para neutropenia residual (< 1,0 × 109/L) ou trombocitopenia (< 100 × 109/L)
  2. Crise blástica mielóide ou linfóide ou desenvolvimento de fase acelerada no cenário de leucemia mielóide crônica é um diagnóstico permitido, desde que os pacientes estejam em CR ou CRi em relação à crise blástica
• Planejado para se submeter a transplante de células hematopoéticas alogênicas mieloablativas (MA-alloHCT) com um regime de condicionamento mieloablativo

• Doador disponível disposto a doar PBSCs:

  1. Doador aparentado com correspondência 7 ou 8/8 para HLA-A, -B, -C e -DRB1, todos tipados usando métodos de alta resolução baseados em DNA
  2. Doador não aparentado compatível com correspondência 7 ou 8/8 em HLA-A, -B, -C e -DRB1, todos tipados usando métodos de alta resolução baseados em DNA
  3. Doador aparentado haploidêntico que é ≥ 4/8 mas < 7/8 compatível em HLA-A, -B, -C e -DRB1 (digitado usando métodos de alta resolução baseados em DNA), com no máximo uma incompatibilidade por locus
• Creatinina sérica dentro da normalidade para idade e TFG estimada pela equação de Schwartz >70 ml/min/1,73m2. Se a creatinina sérica estiver acima do normal, obtenha a depuração da creatinina ou a taxa de filtração glomerular da medicina nuclear. TFG de ≥ 70 mL/minuto/1,73m2 é necessário.
• Fração de ejeção cardíaca em repouso ≥ 50% por ecocardiograma ou cintilografia com radionuclídeo (MUGA)
• Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) (ajustado para hemoglobina) ≥ 70% ou pulso ox na AR > 95% para pacientes que não podem cooperar com os PFTs
• Bilirrubina total < 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) (< 3 vezes se atribuído à síndrome de Gilbert) e ALT/AST < 4 vezes o LSN

• Os receptores na triagem devem fazer uma triagem negativa para SARS-CoV-2 RNA usando um teste baseado em PCR antes da inscrição da seguinte forma:

  1. O teste de triagem para SARS-CoV-2 deve ser cronometrado de forma que os resultados estejam disponíveis antes do início do regime de condicionamento do receptor. Esforços devem ser feitos para minimizar a janela de tempo entre a disponibilidade do resultado do teste e o início do condicionamento.
  2. Os receptores na triagem com teste positivo para SARS-CoV-2 não são elegíveis, mas podem ser considerados elegíveis para participação em estudos futuros, desde que sejam liberados para transplante de acordo com as diretrizes ASTCT mais atuais (https://www.astct.org/connect/astct -resposta-ao-covid-19).
• Os indivíduos não devem ter mais de uma malignidade ativa no momento da inscrição (indivíduos com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental [conforme determinado pelo tratamento médico e aprovado pelo PI] podem ser incluídos).
• Consentimento informado por escrito obtido do sujeito e da permissão do sujeito ou dos pais/representante legal e consentimento do sujeito, se aplicável, declarando que o sujeito concorda em cumprir todos os procedimentos relacionados ao estudo.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante todo o estudo e por um ano após o transplante para minimizar o risco de gravidez.
• Homens com parceiras em idade fértil devem concordar em usar métodos contraceptivos aprovados pelo médico (por exemplo, abstinência, preservativos, vasectomia) durante todo o estudo e devem evitar conceber filhos por um ano após o transplante.

Critérios de Inclusão (Doadores):

• Idade ≥ 18 e ≤ 50 anos no momento da inscrição

• Combine com o paciente da seguinte forma:

  1. Doador aparentado compatível com correspondência 7 ou 8/8 para HLA-A, -B, -C e -DRB1, todos tipados usando métodos de alta resolução baseados em DNA
  2. Doador não aparentado compatível com correspondência 7 ou 8/8 em HLA-A, -B, -C e -DRB1, todos tipados usando métodos de alta resolução baseados em DNA
  3. Doador aparentado haploidêntico que é ≥ 4/8 mas < 7/8 compatível em HLA-A, -B, -C e -DRB1 (digitado usando métodos de alta resolução baseados em DNA), com no máximo uma incompatibilidade por locus
• Disposto a doar PBSC por até dois dias consecutivos
• Capaz de doar na América do Norte ou no Havaí em um local que empregará um sistema de aférese Spectra Optia para aférese pós-mobilização.
• Atende aos critérios federais de elegibilidade para doadores de células ou tecidos viáveis ​​ricos em leucócitos, conforme definido pelo 21 CFR § 1271 2018 e todas as orientações relevantes da FDA para a indústria.

• Os doadores determinados como inelegíveis, com base nos resultados dos testes e/ou triagem necessários, podem, no entanto, ser incluídos se forem aplicáveis, conforme 21 CFR § 1271.65 2018:

  1. O doador é parente consanguíneo de primeiro ou segundo grau do receptor
  2. Necessidade médica urgente, o que significa que nenhum produto celular humano comparável está disponível e é provável que o Receptor sofra morte ou morbidade grave sem o produto celular humano, conforme atestado pelo investigador.
• Atende a qualquer outro critério para doação conforme especificado pelas diretrizes padrão do NMDP (doadores do NMDP) ou padrões institucionais/FACT (doadores não-NMDP)

Critérios de Exclusão (Destinatários):

• TCH alogênico mieloablativo prévio
• Atualmente recebendo corticosteroides ou outra terapia imunossupressora (corticosteroides tópicos ou hidrocortisona de reposição fisiológica são permitidos)
• Infusão planejada de linfócitos do doador (DLI)
• Depleção de células T farmacêuticas planejadas in vivo ou ex vivo, por exemplo, ciclofosfamida pós-transplante (Cy) ou alentuzumabe. A globulina anti-timócito é permitida apenas conforme especificado no protocolo.

• Anticorpos HLA anti-doador positivos contra um alelo incompatível no doador selecionado determinado por:

  1. um teste cruzado positivo de qualquer título (por citotoxicidade dependente de complemento ou teste de citometria de fluxo), ou
  2. a presença de anticorpo HLA anti-doador para qualquer um dos seguintes loci HLA: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 ou -DPA1, com intensidade média de fluorescência (MFI) > 1000 por imunoensaio de fase sólida
• Escala de execução Lansky < 70% ou Karnofsky < 70%
• Índice de comorbidade específico para transplante de células hematopoiéticas (HCT-CI) > 4
• Fibrose em ponte documentada ou suspeita ou cirrose hepática
• Infecções bacterianas, virais ou fúngicas não controladas (em uso de terapia antimicrobiana e com progressão ou sem melhora clínica) no momento da inscrição
• Soropositivo para HIV-1 ou -2, HTLV-1 ou -2
• Alergia conhecida ou hipersensibilidade ou intolerância ao tacrolimus
• Alergia ou hipersensibilidade documentada ao ferro dextrano ou proteínas bovinas, murinas, de algas ou Streptomyces avidinii
• Qualquer doença autoimune descontrolada que exija tratamento imunossupressor ativo
• Malignidades concomitantes ou doença ativa dentro de 1 ano, exceto cânceres de pele não melanoma que foram ressecados curativamente
• Mulheres ou homens com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar um método aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por um ano após o transplante.
• Mulheres que sabidamente estão grávidas ou amamentando e não desejam interromper a amamentação.
• Qualquer condição médica grave ou anormalidade nos testes de laboratório clínico que, no julgamento do investigador ou do monitor médico, impeça a participação segura do receptor e a conclusão do estudo, ou que possa afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados
• Administração de uma vacina contendo vírus vivo dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental (regime de condicionamento). Nota: A maioria das vacinas contra a gripe são de vírus mortos, com exceção da vacina intranasal (Flu-Mist) que é um vírus vivo atenuado e, portanto, proibida por 30 dias antes da primeira dose. Versões não vivas da vacina COVID-19 são permitidas.
• Prisioneiros ou sujeitos encarcerados involuntariamente, sob custódia do estado ou sujeitos detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física.

Critérios de Exclusão (Doadores):

• Evidência de infecção ativa
• Soropositivo para HIV -1 ou -2, HTLV-1 ou -2
• Positivo para Hepatite B (HBV) ativa ou crônica com base na sorologia [antígeno de superfície do HBV (HBsAg), anticorpo nuclear total anti-Hepatite B (HBcAb, IgG e IgM) e anticorpo de superfície da Hepatite B (HBsAb)] ou por teste de ácido nucleico (NAT). Doadores com resultados de sorologia HBV ambíguos devem ser testados para HBV por NAT.
• Positivo para anticorpo anti-hepatite C (HCV) ou HCV NAT

• Potencial para infecção pelo vírus Zika, conforme definido como qualquer um dos seguintes:

  • Diagnóstico médico de infecção pelo vírus Zika nos últimos 6 meses
  • Residência ou viagem para uma área com transmissão ativa do vírus Zika nos últimos 6 meses.
  • Sexo nos últimos 6 meses com uma pessoa conhecida por ter um dos fatores de risco listados acima

  • Os doadores considerados inelegíveis com base nos resultados da triagem do zika vírus podem ser considerados elegíveis se:

    eu. O doador não apresenta sinais ou sintomas consistentes com infecção ativa pelo vírus Zika e qualquer uma das seguintes situações é verdadeira: ii. O doador é parente consanguíneo de primeiro ou segundo grau do receptor iii. Necessidade médica urgente, o que significa que nenhum produto celular humano comparável está disponível e o destinatário provavelmente sofrerá morte ou morbidez grave sem o produto celular humano, conforme atestado pelo Investigador

• Expressão aberrante da isoforma CD45RA por teste de laboratório central
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando e não desejam interromper a amamentação