Fáze I/II studie: Upravený dárcovský štěp (Orca Q) pro dětskou transplantaci hematopoetických buněk (HCT)

Kritéria zahrnutí (příjemci):

• Věk < 22 let v době diagnózy malignity
• Nárok na léčbu v pediatrickém HCT centru

• Vhodné jsou pacienti s následujícími histopatologicky potvrzenými onemocněními:

  1. Akutní myeloidní, lymfoidní, smíšený fenotyp nebo nediferencovaná leukémie v kompletní remisi (CR) nebo CR s neúplným hematologickým zotavením (CRi), jak je definováno:

     • Dřeňové blasty < 5 % podle morfologického vyšetření
     • Absolutní počet neutrofilů > 1,0 × 109/l
     • Počet krevních destiček > 100 × 109/l
     • Absence leukemických blastů v periferní krvi morfologickým vyšetřením, a
     • Žádné známky extramedulárního onemocnění
     • CRi: Všechna kritéria CR kromě reziduální neutropenie (< 1,0 × 109/l) nebo trombocytopenie (< 100 × 109/l)
  2. Myeloidní nebo lymfoidní blastická krize nebo akcelerovaná fáze rozvíjející se na pozadí chronické myeloidní leukémie je povolenou diagnózou za předpokladu, že pacienti jsou v CR nebo CRi s ohledem na blastickou krizi
• Plánováno podstoupit myeloablativní alogenní transplantaci hematopoetických buněk (MA-alloHCT) s myeloablativním přípravným režimem

• Dostupný dárce ochotný darovat PBSC:

  1. Příbuzný dárce, který se shoduje 7 nebo 8/8 pro HLA-A, -B, -C a -DRB1, vše typizované pomocí metod s vysokým rozlišením založených na DNA
  2. Shodný nepříbuzný dárce, který se shoduje 7 nebo 8/8 v HLA-A, -B, -C a -DRB1, vše typizované pomocí metod s vysokým rozlišením založených na DNA
  3. Haploidentický příbuzný dárce, který se shoduje ≥ 4/8, ale < 7/8 v HLA-A, -B, -C a -DRB1 (typizován pomocí metod s vysokým rozlišením založených na DNA), s nejvýše jednou neshodou na lokus
• Sérový kreatinin v normálním rozmezí pro věk a odhadovanou GFR podle Schwartzovy rovnice >70 ml/min/1,73 m2. Pokud je sérový kreatinin vyšší než normální, zjistěte clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace nukleární medicíny. GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 je požadováno.
• Srdeční ejekční frakce v klidu ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidového skenu (MUGA)
• Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) (upravená pro hemoglobin) ≥ 70 % nebo pulzní ox na RA > 95 % u pacientů, kteří nemohou spolupracovat s PFT
• Celkový bilirubin < 1,5násobek horní hranice normy (ULN) (<3násobek, pokud je přisuzován Gilbertovu syndromu) a ALT/AST <4násobek ULN

• Příjemci ve screeningu musí před zařazením provést negativní screening na SARS-CoV-2 RNA pomocí testu založeného na PCR:

  1. Screeningový test SARS-CoV-2 by měl být načasován tak, aby výsledky byly k dispozici před zahájením kondicionačního režimu příjemce. Mělo by být vynaloženo úsilí na minimalizaci časového intervalu mezi dostupností výsledků testu a začátkem kondicionování.
  2. Příjemci ve screeningu, kteří mají pozitivní test na SARS-CoV-2, nejsou způsobilí, ale mohou být považováni za způsobilé pro budoucí účast ve studii za předpokladu, že jsou schváleni pro transplantaci podle nejnovějších pokynů ASTCT (https://www.astct.org/connect/astct -reakce-covid-19).
• Subjekty nesmí mít v době zařazení více než jednu aktivní malignitu (subjekty s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená historie nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu [jak je stanoveno léčbou lékaře a schváleného PI].
• Písemný informovaný souhlas získaný od subjektu a povolení subjektu nebo rodiče/zákonného zástupce a souhlas subjektu, je-li to relevantní, uvádějící, že subjekt souhlasí s dodržováním všech postupů souvisejících se studií.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a jeden rok po transplantaci, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění.
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním lékařsky schválených antikoncepčních metod (např. abstinence, kondomů, vasektomie) v průběhu studie a měli by se vyhýbat početí dětí po dobu jednoho roku po transplantaci.

Kritéria pro zařazení (dárci):

• Věk ≥ 18 a ≤ 50 let v době zápisu

• Přiřaďte pacientovi následovně:

  1. Odpovídající příbuzný dárce, který se shoduje 7 nebo 8/8 pro HLA-A, -B, -C a -DRB1, vše typizované pomocí metod s vysokým rozlišením založených na DNA
  2. Shodný nepříbuzný dárce, který se shoduje 7 nebo 8/8 v HLA-A, -B, -C a -DRB1, vše typizované pomocí metod s vysokým rozlišením založených na DNA
  3. Haploidentický příbuzný dárce, který se shoduje ≥ 4/8, ale < 7/8 v HLA-A, -B, -C a -DRB1 (typizován pomocí metod s vysokým rozlišením založených na DNA), s nejvýše jednou neshodou na lokus
• Ochotný darovat PBSC až dva po sobě jdoucí dny
• Schopnost darovat v Severní Americe nebo na Havaji v místě, které bude využívat systém Spectra Optia Apheresis System pro postmobilizační aferézu.
• Splňuje federální kritéria způsobilosti pro dárce životaschopných buněk nebo tkání bohatých na leukocyty, jak je definováno v 21 CFR § 1271 2018 a ve všech příslušných směrnicích FDA pro průmysl.

• Dárci, kteří jsou na základě výsledků požadovaných testů a/nebo screeningu označeni za nezpůsobilé, mohou být nicméně zahrnuti, pokud platí jeden z nich, podle 21 CFR § 1271.65 2018:

  1. Dárcem je pokrevní příbuzný prvního nebo druhého stupně příjemce
  2. Naléhavá lékařská potřeba, což znamená, že není k dispozici žádný srovnatelný produkt z lidských buněk a příjemce pravděpodobně utrpí smrt nebo vážnou nemoc bez produktu z lidských buněk, jak potvrdil výzkumník.
• Splňuje jakákoli další kritéria pro dárcovství, jak je specifikováno standardními směrnicemi NMDP (dárci NMDP) nebo institucionálními standardy/FACT (dárci mimo NMDP)

Kritéria vyloučení (příjemci):

• Předchozí myeloablativní alogenní HCT
• V současné době užíváte kortikosteroidy nebo jinou imunosupresivní léčbu (lokální kortikosteroidy nebo fyziologická substituční hydrokortison jsou povoleny)
• Plánovaná infuze dárcovských lymfocytů (DLI)
• Plánovaná farmaceutická in vivo nebo ex vivo deplece T buněk, např. potransplantační cyklofosfamid (Cy) nebo alemtuzumab. Antithymocytární globulin je povolen pouze tak, jak je uvedeno v protokolu.

• Pozitivní anti-dárcovské HLA protilátky proti neshodné alele u vybraného dárce stanovené buď:

  1. pozitivní křížový test jakéhokoli titru (testováním cytotoxicity závislé na komplementu nebo průtokovou cytometrií), popř
  2. přítomnost anti-dárcovské HLA protilátky na kterýkoli z následujících HLA lokusů: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 nebo -DPA1, se střední intenzitou fluorescence (MFI) > 1000 imunotestem na pevné fázi
• Lansky play scale < 70 % nebo Karnofsky < 70 %
• Index komorbidity specifický pro transplantaci hematopoetických buněk (HCT-CI) > 4
• Dokumentovaná nebo suspektní přemosťující fibróza nebo jaterní cirhóza
• Nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce (v současnosti užívající antimikrobiální léčbu as progresí nebo bez klinického zlepšení) v době zařazení do studie
• Séropozitivní na HIV-1 nebo -2, HTLV-1 nebo -2
• Známá alergie nebo přecitlivělost na takrolimus nebo jeho intolerance
• Zdokumentovaná alergie nebo přecitlivělost na železo dextran nebo hovězí, myší, řasové nebo Streptomyces avidinii proteiny
• Jakékoli nekontrolované autoimunitní onemocnění vyžadující aktivní imunosupresivní léčbu
• Souběžné malignity nebo aktivní onemocnění během 1 roku, kromě nemelanomových kožních karcinomů, které byly kurativním způsobem resekovány
• Ženy nebo muži ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni nebo schopni použít přijatelnou metodu k zabránění otěhotnění po celou dobu studie a po dobu jednoho roku po transplantaci.
• Ženy, o kterých je známo, že jsou těhotné nebo kojící a nechtějí přestat kojit.
• Jakýkoli vážný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího nebo lékařského monitoru znemožňují bezpečnou účast příjemce ve studii a její dokončení, nebo které by mohly ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků
• Podání vakcíny obsahující živý virus během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby (kondicionační režim). Poznámka: Většina vakcín proti chřipce jsou usmrcené viry, s výjimkou intranasal vainer (Flu-Mist), což je oslabený živý virus, a proto je 30 dní před první dávkou zakázán. Jsou povoleny neživé verze vakcíny COVID-19.
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny, státní oddělení nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické nemoci.

Kritéria vyloučení (dárci):

• Důkaz aktivní infekce
• Séropozitivní na HIV -1 nebo -2, HTLV-1 nebo -2
• Pozitivní na aktivní nebo chronickou hepatitidu B (HBV) na základě sérologie [povrchový antigen HBV (HBsAg), celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb, IgG a IgM) a povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBsAb)] nebo testováním nukleových kyselin (NAT) testování. Dárci s nejednoznačnými výsledky sérologie HBV by měli být testováni na HBV pomocí NAT.
• Pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) nebo HCV NAT

• Potenciál pro infekci virem Zika definovaný jako kterýkoli z následujících:

  • Lékařská diagnóza infekce virem Zika za posledních 6 měsíců
  • Bydlení nebo cestování do oblasti s aktivním přenosem viru Zika během posledních 6 měsíců.
  • Sex během posledních 6 měsíců s osobou, o které je známo, že má některý z výše uvedených rizikových faktorů

  • Dárci, kteří jsou na základě výsledků screeningu viru Zika nezpůsobilí, mohou být uznáni za způsobilé, pokud:

    i. Dárce nemá žádné známky nebo příznaky odpovídající aktivní infekci virem Zika a platí jedno z následujících: ii. Dárcem je krevní příbuzný prvního nebo druhého stupně příjemce iii. Naléhavá lékařská potřeba, což znamená, že není k dispozici žádný srovnatelný produkt z lidských buněk a příjemce pravděpodobně utrpí smrt nebo vážnou nemocnost bez produktu z lidských buněk, jak potvrdil výzkumník

• Aberantní exprese izoformy CD45RA pomocí centrálního laboratorního testování
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící a nechtějí přestat kojit