Studio di fase I/II: innesto di donatore ingegnerizzato (Orca Q) per trapianto di cellule ematopoietiche pediatriche (HCT)

Criteri di inclusione (destinatari):

• Età < 22 anni al momento della diagnosi di neoplasia
• Idoneo per il trattamento presso un centro HCT pediatrico

• Sono ammissibili i pazienti con le seguenti malattie confermate istopatologicamente:

  1. Leucemia acuta mieloide, linfoide, fenotipo misto o indifferenziata in remissione completa (CR) o CR con recupero ematologico incompleto (CRi) come definito da:

     • Blasti midollari < 5% all'esame morfologico
     • Conta assoluta dei neutrofili > 1,0 × 109/L
     • Conta piastrinica > 100 × 109/L
     • Assenza di blasti leucemici nel sangue periferico all'esame morfologico, e
     • Nessuna evidenza di malattia extramidollare
     • CRi: tutti i criteri CR tranne neutropenia residua (< 1,0 × 109/L) o trombocitopenia (< 100 × 109/L)
  2. La crisi blastica mieloide o linfoide o la fase accelerata che si sviluppa nel contesto della leucemia mieloide cronica è una diagnosi consentita a condizione che i pazienti siano in CR o CRi per quanto riguarda la crisi blastica
• Programmato per sottoporsi a trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche mieloablative (MA-alloHCT) con un regime di condizionamento mieloablativo

• Donatore disponibile disposto a donare PBSC:

  1. Donatore correlato che corrisponde 7 o 8/8 per HLA-A, -B, -C e -DRB1, tutti tipizzati utilizzando metodi ad alta risoluzione basati sul DNA
  2. Donatore non imparentato compatibile con corrispondenza 7 o 8/8 per HLA-A, -B, -C e -DRB1, tutti tipizzati utilizzando metodi ad alta risoluzione basati sul DNA
  3. Donatore correlato aploidentico con corrispondenza ≥ 4/8 ma < 7/8 per HLA-A, -B, -C e -DRB1 (tipizzazione utilizzando metodi ad alta risoluzione basati sul DNA), con al massimo una mancata corrispondenza per locus
• Creatinina sierica entro il range normale per l'età e GFR stimato mediante l'equazione di Schwartz >70 ml/min/1,73 m2. Se la creatinina sierica è superiore al normale, ottenere la clearance della creatinina o la velocità di filtrazione glomerulare della medicina nucleare. VFG ≥ 70 ml/minuto/1,73 m2 è obbligatorio.
• Frazione di eiezione cardiaca a riposo ≥ 50% mediante ecocardiogramma o scintigrafia con radionuclidi (MUGA)
• Capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (DLCO) (aggiustata per l'emoglobina) ≥ 70% o pulsox su RA >95% per i pazienti che non possono collaborare con le PFT
• Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (< 3 volte se attribuito alla sindrome di Gilbert) e ALT/AST < 4 volte ULN

• I destinatari dello screening devono essere negativi allo screening per SARS-CoV-2 RNA utilizzando un test basato su PCR prima dell'arruolamento come segue:

  1. Il test di screening del test SARS-CoV-2 deve essere programmato in modo tale che i risultati siano disponibili prima dell'inizio del regime di condizionamento del ricevente. Dovrebbero essere compiuti sforzi per ridurre al minimo la finestra di tempo tra la disponibilità dei risultati del test e l'inizio del condizionamento.
  2. I destinatari dello screening che risultano positivi per SARS-CoV-2 non sono idonei ma possono essere considerati idonei per la futura partecipazione alla sperimentazione a condizione che siano autorizzati al trapianto secondo le linee guida ASTCT più recenti (https://www.astct.org/connect/astct -risposta-a-covid-19).
• I soggetti non devono avere più di un tumore maligno attivo al momento dell'arruolamento (soggetti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale [come determinato dal trattamento medico e approvato dal PI] possono essere inclusi).
• Consenso informato scritto ottenuto dal soggetto e dal soggetto o dall'autorizzazione del genitore/rappresentante legale e consenso del soggetto, se applicabile, attestante che il soggetto accetta di rispettare tutte le procedure relative allo studio.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e per un anno dopo il trapianto per ridurre al minimo il rischio di gravidanza.
• I maschi con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi approvati dal medico (ad esempio astinenza, preservativi, vasectomia) durante lo studio e devono evitare di concepire bambini per un anno dopo il trapianto.

Criteri di inclusione (donatori):

• Età ≥ 18 e ≤ 50 anni al momento dell'iscrizione

• Abbinare al paziente come segue:

  1. Donatore correlato compatibile che corrisponde 7 o 8/8 per HLA-A, -B, -C e -DRB1, tutti tipizzati utilizzando metodi ad alta risoluzione basati sul DNA
  2. Donatore non imparentato compatibile con corrispondenza 7 o 8/8 per HLA-A, -B, -C e -DRB1, tutti tipizzati utilizzando metodi ad alta risoluzione basati sul DNA
  3. Donatore correlato aploidentico con corrispondenza ≥ 4/8 ma < 7/8 per HLA-A, -B, -C e -DRB1 (tipizzazione utilizzando metodi ad alta risoluzione basati sul DNA), con al massimo una mancata corrispondenza per locus
• Disposti a donare PBSC per un massimo di due giorni consecutivi
• In grado di donare all'interno del Nord America o delle Hawaii in un sito che utilizzerà un sistema di aferesi Spectra Optia per l'aferesi post-mobilizzazione.
• Soddisfa i criteri federali di ammissibilità per i donatori di cellule o tessuti vitali ricchi di leucociti, come definito dal 21 CFR § 1271 2018 e da tutte le pertinenti linee guida della FDA per l'industria.

• I donatori ritenuti non idonei, sulla base dei risultati dei test e/o dello screening richiesti, possono comunque essere inclusi se si applicano, come da 21 CFR § 1271.65 2018:

  1. Il donatore è un consanguineo di primo o secondo grado del ricevente
  2. Necessità medica urgente, il che significa che non è disponibile alcun prodotto di cellule umane paragonabile e il Destinatario rischia di subire la morte o una grave morbilità senza il prodotto di cellule umane, come attestato dallo sperimentatore.
• Soddisfa qualsiasi altro criterio per la donazione come specificato dalle linee guida NMDP standard (donatori NMDP) o standard istituzionali/FACT (donatori non NMDP)

Criteri di esclusione (destinatari):

• Precedente HCT allogenico mieloablativo
• Attualmente in trattamento con corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva (sono consentiti corticosteroidi topici o idrocortisone sostitutivo fisiologico)
• Infusione pianificata di linfociti da donatore (DLI)
• Deplezione farmaceutica pianificata in vivo o ex vivo delle cellule T, ad esempio, ciclofosfamide (Cy) post-trapianto o alemtuzumab. La globulina anti-timocita è consentita solo come specificato nel protocollo.

• Anticorpi HLA anti-donatore positivi contro un allele non corrispondente nel donatore selezionato determinato da:

  1. un test di corrispondenza incrociata positivo di qualsiasi titolo (mediante citotossicità dipendente dal complemento o test citofluorimetrico), o
  2. la presenza di anticorpi HLA anti-donatore contro uno qualsiasi dei seguenti loci HLA: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 o -DPA1, con intensità media di fluorescenza (MFI) > 1000 mediante saggio immunologico in fase solida
• Scala di gioco Lansky <70% o Karnofsky <70%
• Indice di comorbilità specifico del trapianto di cellule ematopoietiche (HCT-CI) > 4
• Fibrosi a ponte documentata o sospetta o cirrosi epatica
• Infezioni batteriche, virali o fungine non controllate (attualmente in terapia antimicrobica e con progressione o nessun miglioramento clinico) al momento dell'arruolamento
• Sieropositivo per HIV-1 o -2, HTLV-1 o -2
• Allergia o ipersensibilità nota o intolleranza a tacrolimus
• Allergia o ipersensibilità documentata al ferro destrano o alle proteine ​​bovine, murine, algali o di Streptomyces avidinii
• Qualsiasi malattia autoimmune incontrollata che richieda un trattamento immunosoppressivo attivo
• Tumori maligni concomitanti o malattia attiva entro 1 anno, ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma che sono stati asportati in modo curativo
• Donne o uomini in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per un anno dopo il trapianto.
• Donne che sono note per essere in gravidanza o in allattamento e non disposte a interrompere l'allattamento.
• Qualsiasi grave condizione medica o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore o del monitor medico, precluda la partecipazione sicura del ricevente e il completamento dello studio, o che potrebbe influire sulla conformità con il protocollo o sull'interpretazione dei risultati
• Somministrazione di un vaccino contenente virus vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova (regime di condizionamento). Nota: la maggior parte dei vaccini antinfluenzali sono virus uccisi, ad eccezione del vainer intranasale (Flu-Mist) che è un virus vivo attenuato e quindi vietato per 30 giorni prima della prima dose. Sono consentite versioni non vive del vaccino COVID-19.
• Detenuti o soggetti che sono incarcerati involontariamente, protetti dallo stato o soggetti che sono detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica.

Criteri di esclusione (donatori):

• Evidenza di infezione attiva
• Sieropositivo per HIV -1 o -2, HTLV-1 o -2
• Positivo per epatite B (HBV) attiva o cronica sulla base della sierologia [antigene di superficie dell'HBV (HBsAg), anticorpo core anti-epatite B totale (HBcAb, IgG e IgM) e anticorpo di superficie dell'epatite B (HBsAb)] o mediante test dell'acido nucleico (NAT) test. I donatori con risultati sierologici HBV ambigui devono essere testati per HBV mediante NAT.
• Positivo per anticorpi anti-epatite C (HCV) o HCV NAT

• Potenziale infezione da virus Zika definita come una delle seguenti:

  • Diagnosi medica di infezione da virus Zika negli ultimi 6 mesi
  • Residenza o viaggio in un'area con trasmissione attiva del virus Zika negli ultimi 6 mesi.
  • Sesso negli ultimi 6 mesi con una persona nota per avere uno dei fattori di rischio sopra elencati

  • I donatori ritenuti non idonei in base ai risultati dello screening del virus Zika possono essere considerati idonei se:

    io. Il donatore non presenta segni o sintomi compatibili con un'infezione da virus Zika attiva e una delle seguenti condizioni è vera: ii. Il donatore è un consanguineo di primo o secondo grado del ricevente iii. Bisogno medico urgente, il che significa che non è disponibile alcun prodotto di cellule umane paragonabile e il destinatario rischia di subire la morte o una grave morbilità senza il prodotto di cellule umane, come attestato dallo sperimentatore

• Espressione aberrante dell'isoforma CD45RA mediante test di laboratorio centrale
• Donne in gravidanza o in allattamento e non disposte a interrompere l'allattamento