Fas I/II-studie: Konstruerat donatortransplantat (Orca Q) för pediatrisk hematopoetisk celltransplantation (HCT)

Inklusionskriterier (mottagare):

• Ålder < 22 år vid tidpunkten för diagnosen malignitet
• Kvalificerad för behandling på ett pediatriskt HCT-center

• Patienter med följande histopatologiskt bekräftade sjukdomar är berättigade:

  1. Akut myeloid, lymfoid, blandad fenotyp eller odifferentierad leukemi i fullständig remission (CR) eller CR med ofullständig hematologisk återhämtning (CRi) enligt definitionen av:

     • Märgsprängningar < 5 % vid morfologisk undersökning
     • Absolut antal neutrofiler > 1,0 × 109/L
     • Trombocytantal > 100 × 109/L
     • Frånvaro av leukemiblaster i det perifera blodet genom morfologisk undersökning, och
     • Inga tecken på extramedullär sjukdom
     • CRi: Alla CR-kriterier förutom kvarvarande neutropeni (< 1,0 × 109/L) eller trombocytopeni (< 100 × 109/L)
  2. Myeloid eller lymfoid blastkris eller accelererad fas som utvecklas i samband med kronisk myeloisk leukemi är en tillåten diagnos förutsatt att patienter är i CR eller CRi med avseende på blastkrisen
• Planerad att genomgå myeloablativ allogen hematopoetisk celltransplantation (MA-alloHCT) med en myeloablativ konditioneringsregim

• Tillgänglig givare som är villig att donera PBSC:er:

  1. Relaterad donator som är en 7 eller 8/8 matchning för HLA-A, -B, -C och -DRB1, alla skrivna med DNA-baserade högupplösta metoder
  2. Matchad obesläktad givare som är en 7 eller 8/8 matchning vid HLA-A, -B, -C och -DRB1, alla typade med DNA-baserade högupplösta metoder
  3. Haploidentisk relaterad donator som är en ≥ 4/8 men < 7/8 matchning vid HLA-A, -B, -C och -DRB1 (typad med DNA-baserade högupplösta metoder), med högst en felmatchning per lokus
• Serumkreatinin inom normalområdet för ålder och uppskattad GFR enligt Schwartz ekvation >70 ml/min/1,73m2. Om serumkreatinin är högre än normalt, skaffa kreatininclearance eller nukleärmedicinsk glomerulär filtrationshastighet. GFR på ≥ 70 ml/minut/1,73 m2 krävs.
• Hjärtutdrivningsfraktion i vila ≥ 50 % genom ekokardiogram eller radionuklidskanning (MUGA)
• Lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) (justerat för hemoglobin) ≥ 70 % eller pulsoxe på RA >95 % för patienter som inte kan samarbeta med PFT.
• Totalt bilirubin < 1,5 gånger övre normalgräns (ULN) (< 3 gånger om det tillskrivs Gilberts syndrom) och ALAT/ASAT < 4 gånger ULN

• Mottagare i screening måste screena negativt för SARS-CoV-2 RNA med hjälp av ett PCR-baserat test före inskrivning enligt följande:

  1. Screeningtestet för SARS-CoV-2-testet bör tidsinställas så att resultaten är tillgängliga innan mottagarens konditionering påbörjas. Ansträngningar bör göras för att minimera tidsperioden mellan testresultatens tillgänglighet och början av konditioneringen.
  2. Mottagare i screening som testar positivt för SARS-CoV-2 är inte kvalificerade men kan anses kvalificerade för framtida försöksdeltagande förutsatt att de godkänns för transplantation enligt de senaste ASTCT-riktlinjerna (https://www.astct.org/connect/astct) -respons-på-covid-19).
• Försökspersoner får inte ha mer än en aktiv malignitet vid tidpunkten för inskrivningen (försökspersoner med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av prövningsregimen [som bestäms av den behandlande behandlingen) läkare och godkänd av PI] kan inkluderas).
• Skriftligt informerat samtycke erhållet från försökspersonen och försökspersonen eller förälders/juridiska ombuds tillstånd och försökspersonens samtycke, om tillämpligt, som anger att försökspersonen samtycker till att följa alla studierelaterade procedurer.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda en adekvat preventivmetod för att undvika graviditet under hela studien och under ett år efter transplantationen för att minimera risken för graviditet.
• Män med kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att använda läkare godkända preventivmedel (t.ex. abstinens, kondomer, vasektomi) under hela studien och bör undvika att bli gravida barn under ett år efter transplantationen.

Inklusionskriterier (donatorer):

• Ålder ≥ 18 och ≤ 50 år vid tidpunkten för inskrivningen

• Matcha till patienten enligt följande:

  1. Matchad relaterad donator som är en 7 eller 8/8 matchning för HLA-A, -B, -C och -DRB1, alla skrivna med DNA-baserade högupplösta metoder
  2. Matchad obesläktad givare som är en 7 eller 8/8 matchning vid HLA-A, -B, -C och -DRB1, alla typade med DNA-baserade högupplösta metoder
  3. Haploidentisk relaterad donator som är en ≥ 4/8 men < 7/8 matchning vid HLA-A, -B, -C och -DRB1 (typad med DNA-baserade högupplösta metoder), med högst en felmatchning per lokus
• Villig att donera PBSC i upp till två dagar i följd
• Kan donera inom Nordamerika eller Hawaii på en plats som kommer att använda ett Spectra Optia Aferesssystem för aferes efter mobilisering.
• Uppfyller federala behörighetskriterier för donatorer av livskraftiga, leukocytrika celler eller vävnader enligt definitionen i 21 CFR § 1271 2018 och alla relevanta FDA-riktlinjer för industrin.

• Donatorer som fastställts vara olämpliga, baserat på resultaten av obligatoriska tester och/eller screening, kan ändå inkluderas om någon av dem är tillämplig, enligt 21 CFR § 1271.65 2018:

  1. Donatorn är en första eller andra gradens blodsläkting till mottagaren
  2. Brådskande medicinskt behov, vilket innebär att ingen jämförbar humancellprodukt finns tillgänglig och mottagaren kommer sannolikt att drabbas av död eller allvarlig sjuklighet utan humancellprodukten, vilket intygats av utredaren.
• Uppfyller alla andra kriterier för donation enligt standard NMDP-riktlinjer (NMDP-givare) eller institutionella/FACT-standarder (icke-NMDP-givare)

Uteslutningskriterier (mottagare):

• Tidigare myeloablativ allogen HCT
• Får för närvarande kortikosteroider eller annan immunsuppressiv terapi (aktuella kortikosteroider eller fysiologisk ersättningshydrokortison är tillåtet)
• Planerad donatorlymfocytinfusion (DLI)
• Planerad läkemedelsutarmning av T-celler in vivo eller ex vivo, t.ex. cyklofosfamid (Cy) eller alemtuzumab efter transplantation. Antitymocytglobulin är endast tillåtet enligt protokollet.

• Positiva antidonator-HLA-antikroppar mot en felmatchad allel i den valda donatorn bestäms av antingen:

  1. ett positivt korsmatchningstest av valfri titer (genom komplementberoende cytotoxicitet eller flödescytometrisk testning), eller
  2. närvaron av antidonator-HLA-antikroppar mot någon av följande HLA-loci: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 eller -DPA1, med medelfluorescensintensitet (MFI) > 1000 genom fastfasimmunanalys
• Lansky spela skala < 70 % eller Karnofsky <70 %
• Hematopoetisk celltransplantationsspecifik komorbiditetsindex (HCT-CI) > 4
• Dokumenterad eller misstänkt överbryggande fibros eller levercirros
• Okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner (som för närvarande tar antimikrobiell behandling och med progression eller ingen klinisk förbättring) vid tidpunkten för inskrivningen
• Seropositiv för HIV-1 eller -2, HTLV-1 eller -2
• Känd allergi eller överkänslighet mot, eller intolerans mot, takrolimus
• Dokumenterad allergi eller överkänslighet mot järndextran eller nötkreaturs-, murina-, alg- eller Streptomyces avidinii-proteiner
• Alla okontrollerade autoimmuna sjukdomar som kräver aktiv immunsuppressiv behandling
• Samtidiga maligniteter eller aktiv sjukdom inom 1 år, förutom icke-melanom hudcancer som har resekerats botande
• Kvinnor eller män i fertil ålder som är ovilliga eller oförmögna att använda en acceptabel metod för att undvika graviditet under hela studieperioden och under ett år efter transplantationen.
• Kvinnor som är kända för att vara gravida eller ammar och ovilliga att sluta amma.
• Alla allvarliga medicinska tillstånd eller abnormiteter i kliniska laboratorietester som, enligt utredarens eller medicinska monitorns bedömning, utesluter mottagarens säker deltagande i och slutförande av studien, eller som kan påverka efterlevnaden av protokollet eller tolkningen av resultaten
• Administrering av ett vaccin som innehåller levande virus inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen (konditionering). Obs: De flesta influensavacciner är dödade virus, med undantag för den intranasala vainer (Flu-Mist) som är ett försvagat levande virus och därför förbjudet i 30 dagar före första dosen. Icke-levande versioner av covid-19-vaccinet är tillåtna.
• Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade, statliga avdelningar eller försökspersoner som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk sjukdom.

Uteslutningskriterier (donatorer):

• Bevis på aktiv infektion
• Seropositiv för HIV -1 eller -2, HTLV-1 eller -2
• Positivt för aktiv eller kronisk hepatit B (HBV) baserad på serologi [HBV-ytantigen (HBsAg), total anti-hepatit B-kärnantikropp (HBcAb, IgG och IgM) och Hepatit B-ytantikropp (HBsAb)] eller genom nukleinsyratestning (NAT) testning. Donatorer med tvetydiga HBV-serologiresultat bör testas för HBV av NAT.
• Positivt för anti-hepatit C (HCV) antikropp eller HCV NAT

• Potential för Zika-virusinfektion definierad som något av följande:

  • Medicinsk diagnos av Zika-virusinfektion under de senaste 6 månaderna
  • Bo i, eller resa till, ett område med aktiv överföring av zikavirus under de senaste 6 månaderna.
  • Sex under de senaste 6 månaderna med en person som är känd för att ha någon av riskfaktorerna som anges ovan

  • Donatorer som bedöms vara olämpliga baserat på resultaten av Zika-virusscreening kan bestämmas vara berättigade om:

    i. Donatorn har inga tecken eller symtom som överensstämmer med aktiv Zika-virusinfektion och något av följande är sant: ii. Donatorn är en första eller andra gradens blodsläkting till mottagaren iii. Brådskande medicinskt behov, vilket innebär att ingen jämförbar human cellprodukt är tillgänglig och mottagaren kommer sannolikt att drabbas av död eller allvarlig sjuklighet utan humancellprodukten, vilket intygats av utredaren

• Avvikande CD45RA isoform uttryck genom central laboratorietestning
• Kvinnor som är gravida eller ammar och ovilliga att sluta amma