Fase I/II-onderzoek: engineered donortransplantaat (Orca Q) voor pediatrische hematopoëtische celtransplantatie (HCT)

Opnamecriteria (ontvangers):

• Leeftijd < 22 jaar ten tijde van de diagnose maligniteit
• Komt in aanmerking voor behandeling in een pediatrisch HCT-centrum

• Patiënten met de volgende histopathologisch bevestigde ziekten komen in aanmerking:

  1. Acuut myeloïde, lymfoïde, gemengd fenotype of ongedifferentieerde leukemie in volledige remissie (CR) of CR met onvolledig hematologisch herstel (CRi) zoals gedefinieerd door:

     • Mergblasten < 5% door morfologisch onderzoek
     • Absoluut aantal neutrofielen > 1,0 × 109/L
     • Aantal bloedplaatjes > 100 × 109/L
     • Afwezigheid van leukemische blasten in het perifere bloed door morfologisch onderzoek, en
     • Geen bewijs van extramedullaire ziekte
     • CRi: alle CR-criteria behalve residuele neutropenie (< 1,0 × 109/l) of trombocytopenie (< 100 × 109/l)
  2. Myeloïde of lymfoïde blastaire crisis of versnelde faseontwikkeling in de setting van chronische myeloïde leukemie is een toegestane diagnose, op voorwaarde dat patiënten in CR of CRi zijn met betrekking tot de blastaire crisis
• Gepland om myeloablatieve allogene hematopoëtische celtransplantatie (MA-alloHCT) te ondergaan met een myeloablatief conditioneringsregime

• Beschikbare donor bereid om PBSC's te doneren:

  1. Gerelateerde donor die een 7 of 8/8 match is voor HLA-A, -B, -C en -DRB1, allemaal getypeerd met behulp van op DNA gebaseerde hoge-resolutiemethoden
  2. Gematchte niet-verwante donor die een 7 of 8/8 match is bij HLA-A, -B, -C en -DRB1, allemaal getypeerd met behulp van op DNA gebaseerde methoden met hoge resolutie
  3. Haploidentieke verwante donor die een ≥ 4/8 maar < 7/8 match is bij HLA-A, -B, -C en -DRB1 (getypeerd met behulp van op DNA gebaseerde methoden met hoge resolutie), met maximaal één mismatch per locus
• Serumcreatinine binnen normaal bereik voor leeftijd en geschatte GFR volgens Schwartz-vergelijking >70 ml/min/1,73 m2. Als serumcreatinine hoger is dan normaal, zorg dan voor creatinineklaring of glomerulaire filtratiesnelheid van de nucleaire geneeskunde. GFR van ≥ 70 ml/minuut/1,73 m2 Is benodigd.
• Cardiale ejectiefractie in rust ≥ 50% door echocardiogram of radionuclidescan (MUGA)
• Verspreidingscapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) (gecorrigeerd voor hemoglobine) ≥ 70% of pulse ox op RA >95% voor patiënten die niet kunnen meewerken met de PFT's
• Totaal bilirubine < 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) (< 3 keer indien toegeschreven aan het syndroom van Gilbert) en ALAT/AST < 4 keer ULN

• Ontvangers van screening moeten voorafgaand aan inschrijving als volgt negatief screenen op SARS-CoV-2 RNA met behulp van een op PCR gebaseerde test:

  1. De screeningstest voor SARS-CoV-2-testen moet zo worden getimed dat de resultaten beschikbaar zijn voordat het conditioneringsregime van de ontvanger begint. Er moeten inspanningen worden geleverd om het tijdsbestek tussen de beschikbaarheid van de testresultaten en het begin van de conditionering tot een minimum te beperken.
  2. Ontvangers in screening die positief testen op SARS-CoV-2 komen niet in aanmerking, maar kunnen in aanmerking worden genomen voor toekomstige deelname aan een studie, op voorwaarde dat ze zijn goedgekeurd voor transplantatie volgens de meest recente ASTCT-richtlijnen (https://www.astct.org/connect/astct -reactie-op-covid-19).
• Proefpersonen mogen op het moment van inschrijving niet meer dan één actieve maligniteit hebben (proefpersonen met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime [zoals bepaald door de behandelende arts en goedgekeurd door de PI] kunnen worden opgenomen).
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de proefpersoon en de toestemming van de proefpersoon of de toestemming van de ouder/wettelijke vertegenwoordiger en de instemming van de proefpersoon, indien van toepassing, waarin staat dat de proefpersoon ermee instemt om alle studiegerelateerde procedures na te leven.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende één jaar na de transplantatie om het risico op zwangerschap te minimaliseren.
• Mannen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek door een arts goedgekeurde anticonceptiemethodes te gebruiken (bijv. onthouding, condooms, vasectomie) en moeten gedurende een jaar na de transplantatie vermijden om kinderen te verwekken.

Inclusiecriteria (donoren):

• Leeftijd ≥ 18 en ≤ 50 jaar op het moment van inschrijving

• Match als volgt met de patiënt:

  1. Gematchte verwante donor die een 7 of 8/8 match is voor HLA-A, -B, -C en -DRB1, allemaal getypeerd met behulp van op DNA gebaseerde methoden met hoge resolutie
  2. Gematchte niet-verwante donor die een 7 of 8/8 match is bij HLA-A, -B, -C en -DRB1, allemaal getypeerd met behulp van op DNA gebaseerde methoden met hoge resolutie
  3. Haploidentieke verwante donor die een ≥ 4/8 maar < 7/8 match is bij HLA-A, -B, -C en -DRB1 (getypeerd met behulp van op DNA gebaseerde methoden met hoge resolutie), met maximaal één mismatch per locus
• Bereid om PBSC te doneren voor maximaal twee opeenvolgende dagen
• In staat om te doneren in Noord-Amerika of Hawaï op een locatie die een Spectra Optia-aferesesysteem zal gebruiken voor aferese na mobilisatie.
• Voldoet aan de federale geschiktheidscriteria voor donoren van levensvatbare, leukocytenrijke cellen of weefsels zoals gedefinieerd door 21 CFR § 1271 2018 en alle relevante FDA-richtlijnen voor de industrie.

• Donors waarvan is vastgesteld dat ze niet in aanmerking komen op basis van de resultaten van de vereiste testen en/of screening, kunnen niettemin worden opgenomen als een van beide van toepassing is, volgens 21 CFR § 1271.65 2018:

  1. De donor is een bloedverwant in de eerste of tweede graad van de ontvanger
  2. Dringende medische noodzaak, wat betekent dat er geen vergelijkbaar product met menselijke cellen beschikbaar is en dat de ontvanger waarschijnlijk zal sterven of ernstig ziek zal worden zonder het product met menselijke cellen, zoals bevestigd door de onderzoeker.
• Voldoet aan alle andere criteria voor donatie zoals gespecificeerd door standaard NMDP-richtlijnen (NMDP-donoren) of institutionele/FACT-normen (niet-NMDP-donoren)

Uitsluitingscriteria (ontvangers):

• Voorafgaande myeloablatieve allogene HCT
• Krijgt momenteel corticosteroïden of andere immunosuppressieve therapie (topische corticosteroïden of fysiologische vervangende hydrocortison is toegestaan)
• Geplande donorlymfocyteninfusie (DLI)
• Geplande farmaceutische in vivo of ex vivo T-celdepletie, bijvoorbeeld post-transplantatie cyclofosfamide (Cy) of alemtuzumab. Anti-thymocytenglobuline is alleen toegestaan ​​zoals gespecificeerd in het protocol.

• Positieve anti-donor HLA-antilichamen tegen een niet-overeenkomend allel in de geselecteerde donor bepaald door ofwel:

  1. een positieve kruisproef van elke titer (door complementafhankelijke cytotoxiciteit of flowcytometrische testen), of
  2. de aanwezigheid van anti-donor HLA-antilichaam tegen een van de volgende HLA-loci: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 of -DPA1, met gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI) > 1000 door immunoassay in de vaste fase
• Lansky speelschaal < 70% of Karnofsky <70%
• Hematopoëtische celtransplantatiespecifieke comorbiditeitsindex (HCT-CI) > 4
• Gedocumenteerde of vermoedelijke overbruggende fibrose of levercirrose
• Ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties (momenteel antimicrobiële therapie en met progressie of geen klinische verbetering) op het moment van inschrijving
• Seropositief voor HIV-1 of -2, HTLV-1 of -2
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor, of intolerantie voor, tacrolimus
• Gedocumenteerde allergie of overgevoeligheid voor ijzerdextraan of eiwitten van runderen, muizen, algen of Streptomyces avidinii
• Elke ongecontroleerde auto-immuunziekte die een actieve immunosuppressieve behandeling vereist
• Gelijktijdige maligniteiten of actieve ziekte binnen 1 jaar, behalve niet-melanome huidkankers die curatief zijn verwijderd
• Vrouwen of mannen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of niet in staat zijn een aanvaardbare methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende één jaar na de transplantatie.
• Vrouwen waarvan bekend is dat ze zwanger zijn of borstvoeding geven en niet willen stoppen met borstvoeding.
• Elke ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker of medische waarnemer, de veilige deelname en voltooiing van de studie door de ontvanger in de weg staat, of die de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden
• Toediening van een vaccin dat levend virus bevat binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling (conditioneringsregime). Opmerking: de meeste griepvaccins zijn gedode virussen, met uitzondering van de intranasale vainer (Flu-Mist), een verzwakt levend virus en daarom verboden gedurende 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Niet-levende versies van het COVID-19-vaccin zijn toegestaan.
• Gevangenen of proefpersonen die onvrijwillig zijn opgesloten, staatsafdelingen of proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke ziekte.

Uitsluitingscriteria (donoren):

• Bewijs van actieve infectie
• Seropositief voor HIV -1 of -2, HTLV-1 of -2
• Positief voor actieve of chronische hepatitis B (HBV) op basis van serologie [HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg), totaal anti-hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb, IgG en IgM) en hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (HBsAb)] of door nucleïnezuurtesten (NAT) testen. Donors met dubbelzinnige HBV-serologieresultaten moeten door NAT op HBV worden getest.
• Positief voor anti-Hepatitis C (HCV) antilichaam of HCV NAT

• Potentieel voor Zika-virusinfectie zoals gedefinieerd als een van de volgende:

  • Medische diagnose van infectie met het Zika-virus in de afgelopen 6 maanden
  • Verblijf in, of reizen naar, een gebied met actieve overdracht van het zikavirus in de afgelopen 6 maanden.
  • Seks in de afgelopen 6 maanden met een persoon waarvan bekend is dat hij een van de hierboven genoemde risicofactoren heeft

  • Van donoren waarvan is vastgesteld dat ze niet in aanmerking komen op basis van de resultaten van screening op het zikavirus, kan worden vastgesteld dat ze in aanmerking komen als:

    i. De donor heeft geen tekenen of symptomen die passen bij een actieve zikavirusinfectie en een van de volgende situaties is waar: ii. De donor is een bloedverwant in de eerste of tweede graad van de ontvanger iii. Dringende medische behoefte, wat betekent dat er geen vergelijkbaar product met menselijke cellen beschikbaar is en dat de ontvanger waarschijnlijk zal sterven of ernstig ziek zal worden zonder het product met menselijke cellen, zoals bevestigd door de onderzoeker

• Afwijkende CD45RA isovormexpressie door centrale laboratoriumtesten
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven en niet willen stoppen met borstvoeding