Badanie fazy I/II: zmodyfikowany przeszczep dawcy (Orca Q) do przeszczepu komórek krwiotwórczych u dzieci (HCT)

Kryteria włączenia (odbiorcy):

• Wiek < 22 lat w chwili rozpoznania nowotworu złośliwego
• Kwalifikuje się do leczenia w centrum pediatrycznym HCT

• Kwalifikują się pacjenci z następującymi chorobami potwierdzonymi histopatologicznie:

  1. Ostra białaczka szpikowa, limfoidalna, o mieszanym fenotypie lub białaczka niezróżnicowana w całkowitej remisji (CR) lub CR z niepełnym wyzdrowieniem hematologicznym (CRi) zgodnie z definicją:

     • Blasty szpiku < 5% w badaniu morfologicznym
     • Bezwzględna liczba neutrofili > 1,0 × 109/l
     • Liczba płytek krwi > 100 × 109/l
     • Brak blastów białaczkowych we krwi obwodowej w badaniu morfologicznym i
     • Brak dowodów na chorobę pozaszpikową
     • CRi: wszystkie kryteria CR z wyjątkiem resztkowej neutropenii (< 1,0 × 109/l) lub trombocytopenii (< 100 × 109/l)
  2. Kryzys blastyczny mieloidalny lub limfoidalny lub faza akceleracji rozwijająca się w przebiegu przewlekłej białaczki szpikowej jest dopuszczalną diagnozą pod warunkiem, że pacjenci są w CR lub CRi w odniesieniu do przełomu blastycznego
• Planowane poddanie się mieloablacyjnemu allogenicznemu przeszczepowi komórek krwiotwórczych (MA-alloHCT) z mieloablacyjnym schematem kondycjonowania

• Dostępni dawcy chętni do oddania PBSC:

  1. Pokrewny dawca, który ma dopasowanie 7 lub 8/8 pod względem HLA-A, -B, -C i -DRB1, wszystkie typowane przy użyciu metod wysokiej rozdzielczości opartych na DNA
  2. Dopasowany niespokrewniony dawca, który ma dopasowanie 7 lub 8/8 pod względem HLA-A, -B, -C i -DRB1, wszyscy typowani przy użyciu metod wysokiej rozdzielczości opartych na DNA
  3. Haploidentyczny dawca spokrewniony, który ma dopasowanie ≥ 4/8, ale < 7/8 w HLA-A, -B, -C i -DRB1 (wpisany przy użyciu metod wysokiej rozdzielczości opartych na DNA), z co najwyżej jednym niedopasowaniem na locus
• Stężenie kreatyniny w surowicy mieści się w zakresie normy dla wieku i szacowanego GFR według równania Schwartza >70 ml/min/1,73 m2. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest wyższe niż normalnie, należy sprawdzić klirens kreatyniny lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego medycyny nuklearnej. GFR ≥ 70 ml/minutę/1,73 m2 jest wymagane.
• Frakcja wyrzutowa serca w spoczynku ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym lub skanie radionuklidowym (MUGA)
• Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) (z uwzględnieniem hemoglobiny) ≥ 70% lub pulsoksymetrii przy RZS >95% u pacjentów, którzy nie mogą współpracować z PFT
• Bilirubina całkowita < 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) (<3-krotność, jeśli przypisuje się ją zespołowi Gilberta) i AlAT/AspAT <4-krotność GGN

• Odbiorcy poddani badaniu przesiewowemu muszą przed włączeniem przeprowadzić badanie przesiewowe na obecność RNA SARS-CoV-2 z wynikiem ujemnym przy użyciu testu opartego na PCR w następujący sposób:

  1. Czas wykonania testu przesiewowego w kierunku SARS-CoV-2 powinien być tak zaplanowany, aby wyniki były dostępne przed rozpoczęciem schematu kondycjonowania biorcy. Należy dołożyć wszelkich starań, aby zminimalizować odstęp czasu między dostępnością wyników badań a rozpoczęciem kondycjonowania.
  2. Biorcy w badaniach przesiewowych, którzy uzyskali pozytywny wynik testu na SARS-CoV-2, nie kwalifikują się, ale mogą zostać uznani za kwalifikujących się do udziału w przyszłych badaniach, pod warunkiem, że zostaną dopuszczeni do przeszczepu zgodnie z najnowszymi wytycznymi ASTCT (https://www.astct.org/connect/astct -odpowiedź-na-covid-19).
• Uczestnicy nie mogą mieć więcej niż jednego czynnego nowotworu złośliwego w momencie włączenia (pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu [zgodnie z ustaleniami leczącego lekarza i zatwierdzone przez PI] mogą być uwzględnione).
• Pisemna świadoma zgoda uzyskana od uczestnika i uczestnika lub zgoda rodzica/przedstawiciela prawnego oraz zgoda uczestnika, jeśli dotyczy, stwierdzająca, że ​​uczestnik zgadza się przestrzegać wszystkich procedur związanych z badaniem.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie badania i przez rok po przeszczepie, aby zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę.
• Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie zatwierdzonych przez lekarza metod antykoncepcji (np.

Kryteria włączenia (darczyńcy):

• Wiek ≥ 18 i ≤ 50 lat w momencie rejestracji

• Dopasuj do pacjenta w następujący sposób:

  1. Dopasowany spokrewniony dawca, który ma dopasowanie 7 lub 8/8 pod względem HLA-A, -B, -C i -DRB1, wszystkie typowane przy użyciu metod wysokiej rozdzielczości opartych na DNA
  2. Dopasowany niespokrewniony dawca, który ma dopasowanie 7 lub 8/8 pod względem HLA-A, -B, -C i -DRB1, wszyscy typowani przy użyciu metod wysokiej rozdzielczości opartych na DNA
  3. Haploidentyczny dawca spokrewniony, który ma dopasowanie ≥ 4/8, ale < 7/8 w HLA-A, -B, -C i -DRB1 (wpisany przy użyciu metod wysokiej rozdzielczości opartych na DNA), z co najwyżej jednym niedopasowaniem na locus
• Gotowość do oddania PBSC przez maksymalnie dwa kolejne dni
• Możliwość oddania krwi w Ameryce Północnej lub na Hawajach w miejscu, które będzie wykorzystywać system aferezy Spectra Optia do aferezy po mobilizacji.
• Spełnia federalne kryteria kwalifikacyjne dla dawców żywych, bogatych w leukocyty komórek lub tkanek, zgodnie z definicją zawartą w 21 CFR § 1271 2018 i wszystkimi odpowiednimi wytycznymi FDA dla przemysłu.

• Dawcy uznani za niekwalifikujących się na podstawie wyników wymaganych testów i/lub badań przesiewowych mogą mimo to zostać uwzględnieni, jeśli mają zastosowanie, zgodnie z 21 CFR § 1271.65 2018:

  1. Dawcą jest krewny pierwszego lub drugiego stopnia biorcy
  2. Pilna potrzeba medyczna, oznaczająca, że ​​żaden porównywalny produkt z komórek ludzkich nie jest dostępny, a biorca prawdopodobnie dozna śmierci lub poważnej choroby bez produktu z komórek ludzkich, co zostało potwierdzone przez badacza.
• Spełnia wszelkie inne kryteria dawstwa określone w standardowych wytycznych NMDP (dawcy NMDP) lub standardach instytucjonalnych/FACT (dawcy spoza NMDP)

Kryteria wykluczenia (odbiorcy):

• Wcześniejsze mieloablacyjne allogeniczne HCT
• Obecnie przyjmuje kortykosteroidy lub inne leczenie immunosupresyjne (dozwolone jest miejscowe stosowanie kortykosteroidów lub fizjologicznego zastępczego hydrokortyzonu)
• Planowana infuzja limfocytów dawcy (DLI)
• Planowana farmaceutyczna deplecja limfocytów T in vivo lub ex vivo, np. cyklofosfamid (Cy) po przeszczepie lub alemtuzumab. Globulina antytymocytarna jest dozwolona tylko zgodnie z protokołem.

• Dodatnie przeciwciała anty-dawcy HLA przeciwko niedopasowanemu allelowi u wybranego dawcy określone przez:

  1. dodatni wynik próby krzyżowej dowolnego miana (za pomocą badania cytotoksyczności zależnej od dopełniacza lub cytometrii przepływowej), lub
  2. obecność przeciwciał anty-dawcy HLA skierowanych przeciwko któremukolwiek z następujących loci HLA: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 lub -DPA1, ze średnią intensywnością fluorescencji (MFI) > 1000 w teście immunologicznym na fazie stałej
• Skala zabawy Lansky'ego <70% lub Karnofsky'ego <70%
• Specyficzny dla przeszczepu komórek krwiotwórczych wskaźnik współwystępowania (HCT-CI) > 4
• Udokumentowane lub podejrzewane zwłóknienie pomostowe lub marskość wątroby
• Niekontrolowane infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze (obecnie przyjmujące antybiotykoterapię i z postępem lub brakiem poprawy klinicznej) w momencie włączenia
• Seropozytywny w kierunku HIV-1 lub -2, HTLV-1 lub -2
• Znana alergia lub nadwrażliwość na takrolimus lub nietolerancja na takrolimus
• Udokumentowana alergia lub nadwrażliwość na dekstran żelaza lub białka bydlęce, mysie, algi lub Streptomyces avidinii
• Każda niekontrolowana choroba autoimmunologiczna wymagająca aktywnego leczenia immunosupresyjnego
• Współistniejące nowotwory złośliwe lub aktywna choroba w ciągu 1 roku, z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry, które zostały wycięte w celu wyleczenia
• Kobiety lub mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy nie chcą lub nie mogą zastosować akceptowalnej metody unikania ciąży przez cały okres badania i przez rok po przeszczepie.
• Kobiety, o których wiadomo, że są w ciąży lub karmią piersią i nie chcą zaprzestać karmienia piersią.
• Jakikolwiek poważny stan medyczny lub nieprawidłowość w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które w ocenie Badacza lub Monitora Medycznego uniemożliwiają Odbiorcy bezpieczny udział w badaniu i jego ukończenie lub które mogą mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników
• Podanie szczepionki zawierającej żywego wirusa w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego (schemat kondycjonujący). Uwaga: Większość szczepionek przeciw grypie to zabite wirusy, z wyjątkiem intranosowej vainer (Flu-Mist), która jest atenuowanym żywym wirusem i dlatego jest zabroniona przez 30 dni przed pierwszą dawką. Nieżywe wersje szczepionki COVID-19 są dozwolone.
• Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni, podopieczni stanu lub poddani przymusowo przetrzymywani w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej.

Kryteria wykluczenia (dawcy):

• Dowody aktywnej infekcji
• Seropozytywny w kierunku HIV -1 lub -2, HTLV-1 lub -2
• Dodatni w kierunku aktywnego lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) na podstawie badań serologicznych [antygen powierzchniowy HBV (HBsAg), całkowite przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb, IgG i IgM) oraz przeciwciała powierzchniowe przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBsAb)] lub w teście kwasu nukleinowego (NAT). Dawcy z niejednoznacznymi wynikami badań serologicznych HBV powinni zostać przebadani w kierunku HBV przez NAT.
• Pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) lub HCV NAT

• Potencjał zakażenia wirusem Zika zdefiniowany jako którykolwiek z poniższych:

  • Rozpoznanie medyczne zakażenia wirusem Zika w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Zamieszkać lub podróżować do obszaru, na którym występuje aktywna transmisja wirusa Zika w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  • Seks w ciągu ostatnich 6 miesięcy z osobą, o której wiadomo, że ma jeden z wymienionych powyżej czynników ryzyka

  • Dawcy uznani za niekwalifikujących się na podstawie wyników badań przesiewowych w kierunku wirusa Zika mogą zostać uznani za kwalifikujących się, jeśli:

    ja. Dawca nie ma żadnych oznak ani objawów wskazujących na aktywne zakażenie wirusem Zika i prawdziwe jest jedno z poniższych stwierdzeń: ii. Dawca jest krewnym pierwszego lub drugiego stopnia biorcy iii. Pilna potrzeba medyczna, oznaczająca, że ​​żaden porównywalny produkt z komórek ludzkich nie jest dostępny, a biorca prawdopodobnie dozna śmierci lub poważnej choroby bez produktu z komórek ludzkich, co zostało potwierdzone przez Badacza

• Nieprawidłowa ekspresja izoformy CD45RA w badaniach centralnego laboratorium
• Kobiety, które są w ciąży lub karmią piersią i nie chcą zaprzestać karmienia piersią