Essai de phase I/II : greffe de donneur modifiée (Orca Q) pour la greffe de cellules hématopoïétiques pédiatriques (HCT)

Critères d'inclusion (récipiendaires) :

• Âge < 22 ans au moment du diagnostic de malignité
• Éligible pour un traitement dans un centre HCT pédiatrique

• Les patients atteints des maladies suivantes confirmées par histopathologie sont éligibles :

  1. Leucémie aiguë myéloïde, lymphoïde, de phénotype mixte ou indifférenciée en rémission complète (RC) ou RC avec récupération hématologique incomplète (RCi) telle que définie par :

     • Blasts médullaires < 5 % par examen morphologique
     • Numération absolue des neutrophiles > 1,0 × 109/L
     • Numération plaquettaire > 100 × 109/L
     • Absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique par examen morphologique, et
     • Aucun signe de maladie extramédullaire
     • RCi : tous les critères de RC à l'exception de la neutropénie résiduelle (< 1,0 × 109/L) ou de la thrombocytopénie (< 100 × 109/L)
  2. La crise blastique myéloïde ou lymphoïde ou la phase accélérée se développant dans le cadre d'une leucémie myéloïde chronique est un diagnostic autorisé à condition que les patients soient en RC ou CRi par rapport à la crise blastique
• Envisagé de subir une greffe de cellules hématopoïétiques allogéniques myéloablatives (MA-alloHCT) avec un régime de conditionnement myéloablatif

• Donneur disponible prêt à donner des PBSC :

  1. Donneur apparenté qui correspond à 7 ou 8/8 pour HLA-A, -B, -C et -DRB1, tous typés à l'aide de méthodes à haute résolution basées sur l'ADN
  2. Donneur non apparenté apparié qui correspond à 7 ou 8/8 à HLA-A, -B, -C et -DRB1, tous typés à l'aide de méthodes à haute résolution basées sur l'ADN
  3. Donneur apparenté haploidentique qui correspond à ≥ 4/8 mais < 7/8 aux HLA-A, -B, -C et -DRB1 (typé à l'aide de méthodes à haute résolution basées sur l'ADN), avec au plus un mésappariement par locus
• Créatinine sérique dans la plage normale pour l'âge et DFG estimé par l'équation de Schwartz > 70 ml/min/1,73 m2. Si la créatinine sérique est supérieure à la normale, obtenir la clairance de la créatinine ou le taux de filtration glomérulaire en médecine nucléaire. GFR de ≥ 70 ml/minute/1,73 m2 est requis.
• Fraction d'éjection cardiaque au repos ≥ 50 % par échocardiogramme ou radionucléide (MUGA)
• Capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) (ajustée pour l'hémoglobine) ≥ 70 % ou impulsion ox sur PR> 95 % pour les patients qui ne peuvent pas coopérer avec les PFT
• Bilirubine totale < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (< 3 fois si attribuée au syndrome de Gilbert) et ALT/AST < 4 fois la LSN

• Les bénéficiaires du dépistage doivent dépister l'ARN du SRAS-CoV-2 à l'aide d'un test basé sur la PCR avant l'inscription comme suit :

  1. Le test de dépistage du SRAS-CoV-2 doit être programmé de manière à ce que les résultats soient disponibles avant le début du régime de conditionnement du receveur. Des efforts doivent être faits pour minimiser la fenêtre de temps entre la disponibilité des résultats du test et le début du conditionnement.
  2. Les receveurs du dépistage dont le test de dépistage du SRAS-CoV-2 est positif ne sont pas éligibles, mais peuvent être considérés comme éligibles pour une future participation à un essai à condition qu'ils soient autorisés à être transplantés conformément aux directives les plus récentes de l'ASTCT (https://www.astct.org/connect/astct -réponse-au-covid-19).
• Les sujets ne doivent pas avoir plus d'une tumeur maligne active au moment de l'inscription (sujets ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental [tel que déterminé par le traitement médecin et approuvé par le PI] peuvent être inclus).
• Consentement éclairé écrit obtenu du sujet et autorisation du sujet ou du représentant parental / légal et consentement du sujet, le cas échéant, indiquant que le sujet accepte de se conformer à toutes les procédures liées à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et pendant un an après la transplantation afin de minimiser le risque de grossesse.
• Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives approuvées par un médecin (par exemple, l'abstinence, les préservatifs, la vasectomie) tout au long de l'étude et doivent éviter de concevoir des enfants pendant un an après la transplantation.

Critères d'inclusion (donateurs) :

• Âge ≥ 18 et ≤ 50 ans au moment de l'inscription

• Faites correspondre au patient comme suit :

  1. Donneur apparenté apparié qui correspond à 7 ou 8/8 pour HLA-A, -B, -C et -DRB1, tous typés à l'aide de méthodes à haute résolution basées sur l'ADN
  2. Donneur non apparenté apparié qui correspond à 7 ou 8/8 à HLA-A, -B, -C et -DRB1, tous typés à l'aide de méthodes à haute résolution basées sur l'ADN
  3. Donneur apparenté haploidentique qui correspond à ≥ 4/8 mais < 7/8 aux HLA-A, -B, -C et -DRB1 (typé à l'aide de méthodes à haute résolution basées sur l'ADN), avec au plus un mésappariement par locus
• Disposé à faire un don de PBSC jusqu'à deux jours consécutifs
• Capable de faire un don en Amérique du Nord ou à Hawaï sur un site qui utilisera un système d'aphérèse Spectra Optia pour l'aphérèse post-mobilisation.
• Répond aux critères d'éligibilité fédéraux pour les donneurs de cellules ou de tissus viables riches en leucocytes, tels que définis par 21 CFR § 1271 2018 et toutes les directives pertinentes de la FDA pour l'industrie.

• Les donneurs jugés inéligibles, sur la base des résultats des tests et/ou du dépistage requis, peuvent néanmoins être inclus si l'un ou l'autre s'applique, conformément au 21 CFR § 1271.65 2018 :

  1. Le donneur est un parent au premier ou au deuxième degré du receveur
  2. Besoin médical urgent, ce qui signifie qu'aucun produit cellulaire humain comparable n'est disponible et que le receveur est susceptible de souffrir de décès ou de morbidité grave sans le produit cellulaire humain, comme l'atteste l'investigateur.
• Répond à tous les autres critères de don spécifiés par les directives standard du NMDP (donateurs du NMDP) ou les normes institutionnelles/FACT (donateurs non-NMDP)

Critères d'exclusion (destinataires) :

• HCT allogénique myéloablatif antérieur
• Recevant actuellement des corticostéroïdes ou un autre traitement immunosuppresseur (les corticostéroïdes topiques ou l'hydrocortisone de remplacement physiologique sont autorisés)
• Perfusion planifiée de lymphocytes de donneur (DLI)
• Déplétion pharmaceutique planifiée des lymphocytes T in vivo ou ex vivo, par exemple, cyclophosphamide (Cy) post-transplantation ou alemtuzumab. La globuline anti-thymocyte est autorisée uniquement comme spécifié dans le protocole.

• Anticorps HLA anti-donneur positifs contre un allèle incompatible chez le donneur sélectionné déterminé par :

  1. un test croisé positif de n'importe quel titre (par cytotoxicité dépendante du complément ou test de cytométrie en flux), ou
  2. la présence d'anticorps anti-donneur HLA contre l'un des locus HLA suivants : HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 ou -DPA1, avec une intensité de fluorescence moyenne (MFI) > 1000 par dosage immunologique en phase solide
• Échelle de jeu de Lansky < 70 % ou Karnofsky < 70 %
• Index de comorbidité spécifique à la transplantation de cellules hématopoïétiques (HCT-CI) > 4
• Fibrose en pont documentée ou suspectée ou cirrhose du foie
• Infections bactériennes, virales ou fongiques non contrôlées (en cours de traitement antimicrobien et avec progression ou sans amélioration clinique) au moment de l'inscription
• Séropositif pour le VIH-1 ou -2, HTLV-1 ou -2
• Allergie ou hypersensibilité connue ou intolérance au tacrolimus
• Allergie ou hypersensibilité documentée au fer dextran ou aux protéines bovines, murines, algales ou Streptomyces avidinii
• Toute maladie auto-immune non contrôlée nécessitant un traitement immunosuppresseur actif
• Tumeurs malignes concomitantes ou maladie active dans un délai d'un an, à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes qui ont été réséqués à titre curatif
• Femmes ou hommes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode acceptable pour éviter une grossesse pendant toute la période d'étude et pendant un an après la transplantation.
• Les femmes dont on sait qu'elles sont enceintes ou qui allaitent et qui ne veulent pas cesser d'allaiter.
• Toute condition médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, empêche la participation en toute sécurité du receveur et l'achèvement de l'étude, ou qui pourrait affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats
• Administration d'un vaccin contenant un virus vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai (régime de conditionnement). Remarque : La plupart des vaccins contre la grippe sont des virus tués, à l'exception du virus intra-nasal (Flu-Mist) qui est un virus vivant atténué et donc interdit pendant 30 jours avant la première dose. Les versions non vivantes du vaccin COVID-19 sont autorisées.
• Prisonniers ou sujets qui sont involontairement incarcérés, pupilles de l'État ou sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique.

Critères d'exclusion (donateurs):

• Preuve d'infection active
• Séropositif pour le VIH -1 ou -2, HTLV-1 ou -2
• Positif pour l'hépatite B (VHB) active ou chronique sur la base de la sérologie [antigène de surface du VHB (HBsAg), anticorps totaux anti-hépatite B (HBcAb, IgG et IgM) et anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb)] ou par test d'acide nucléique (NAT). Les donneurs dont les résultats sérologiques pour le VHB sont ambigus doivent être testés pour le VHB par NAT.
• Positif pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ou NAT du VHC

• Potentiel d'infection par le virus Zika tel que défini comme l'un des éléments suivants :

  • Diagnostic médical d'infection par le virus Zika au cours des 6 derniers mois
  • Résidence ou voyage dans une zone de transmission active du virus Zika au cours des 6 derniers mois.
  • Rapports sexuels au cours des 6 derniers mois avec une personne connue pour avoir l'un des facteurs de risque énumérés ci-dessus

  • Les donneurs jugés inéligibles sur la base des résultats du dépistage du virus Zika peuvent être considérés comme éligibles si :

    je. Le donneur ne présente aucun signe ou symptôme compatible avec une infection active par le virus Zika et l'une des affirmations suivantes est vraie : ii. Le donneur est un parent au premier ou au deuxième degré du receveur iii. Besoin médical urgent, ce qui signifie qu'aucun produit cellulaire humain comparable n'est disponible et que le receveur est susceptible de subir la mort ou une morbidité grave sans le produit cellulaire humain, comme l'atteste l'investigateur

• Expression aberrante de l'isoforme CD45RA par des tests de laboratoire central
• Femmes enceintes ou qui allaitent et qui ne veulent pas cesser d'allaiter