Fase I/II-forsøg: Konstrueret donorgraft (Orca Q) til pædiatrisk hæmatopoietisk celletransplantation (HCT)

Inklusionskriterier (modtagere):

• Alder < 22 år på tidspunktet for diagnosticering af malignitet
• Berettiget til behandling på et pædiatrisk HCT-center

• Patienter med følgende histopatologisk bekræftede sygdomme er kvalificerede:

  1. Akut myeloid, lymfoid, blandet fænotype eller udifferentieret leukæmi i fuldstændig remission (CR) eller CR med ufuldstændig hæmatologisk genopretning (CRi) som defineret af:

     • Marvsprængninger < 5 % ved morfologisk undersøgelse
     • Absolut neutrofiltal > 1,0 × 109/L
     • Blodpladetal > 100 × 109/L
     • Fravær af leukæmi-blaster i det perifere blod ved morfologisk undersøgelse, og
     • Ingen tegn på ekstramedullær sygdom
     • CRi: Alle CR-kriterier undtagen resterende neutropeni (< 1,0 × 109/L) eller trombocytopeni (< 100 × 109/L)
  2. Myeloid eller lymfoid blastkrise eller accelereret fase, der udvikler sig i forbindelse med kronisk myeloid leukæmi er en tilladt diagnose, forudsat at patienter er i CR eller CRi med hensyn til blastkrisen
• Planlagt at gennemgå myeloablativ allogen hæmatopoetisk celletransplantation (MA-alloHCT) med et myeloablativt konditioneringsregime

• Tilgængelig donor, der er villig til at donere PBSC'er:

  1. Relateret donor, som er en 7 eller 8/8 match for HLA-A, -B, -C og -DRB1, alle skrevet ved hjælp af DNA-baserede højopløsningsmetoder
  2. Matchet ubeslægtet donor, som er en 7 eller 8/8 match ved HLA-A, -B, -C og -DRB1, alt sammen skrevet ved hjælp af DNA-baserede højopløsningsmetoder
  3. Haploidentisk relateret donor, som er en ≥ 4/8 men < 7/8 match ved HLA-A, -B, -C og -DRB1 (typebestemt ved hjælp af DNA-baserede højopløsningsmetoder), med højst én mismatch pr. locus
• Serumkreatinin inden for normalområdet for alder og estimeret GFR ved Schwartz-ligning >70 ml/min/1,73m2. Hvis serumkreatinin er højere end normalt, opnås kreatininclearance eller nuklearmedicinsk glomerulær filtrationshastighed. GFR på ≥ 70 ml/minut/1,73 m2 er påkrævet.
• Hjerteudstødningsfraktion i hvile ≥ 50 % ved ekkokardiogram eller radionuklidscanning (MUGA)
• Lungens diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) (justeret for hæmoglobin) ≥ 70 % eller pulsokse på RA >95 % for patienter, der ikke kan samarbejde med PFT'erne
• Total bilirubin < 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) (< 3 gange hvis det tilskrives Gilberts syndrom) og ALAT/AST < 4 gange ULN

• Modtagere i screening skal screene negative for SARS-CoV-2 RNA ved hjælp af en PCR-baseret test før tilmelding som følger:

  1. SARS-CoV-2-testscreeningstesten bør tidsindstilles således, at resultaterne er tilgængelige før starten af ​​modtagerens konditioneringsregime. Der bør gøres en indsats for at minimere tidsrummet mellem testresultatets tilgængelighed og starten af ​​konditioneringen.
  2. Modtagere i screening, som tester positive for SARS-CoV-2, er ikke kvalificerede, men kan betragtes som kvalificerede til fremtidig forsøgsdeltagelse, forudsat at de er godkendt til transplantation i henhold til de seneste ASTCT-retningslinjer (https://www.astct.org/connect/astct) -respons-på-covid-19).
• Forsøgspersoner må ikke have mere end én aktiv malignitet på indskrivningstidspunktet (forsøgspersoner med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet [som bestemt af den behandlende læge og godkendt af PI] kan inkluderes).
• Skriftligt informeret samtykke indhentet fra forsøgspersonen og forsøgspersonen eller forældres/juridisk repræsentants tilladelse og forsøgspersonens samtykke, hvis det er relevant, der angiver, at forsøgspersonen indvilliger i at overholde alle undersøgelsesrelaterede procedurer.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i et år efter transplantationen for at minimere risikoen for graviditet.
• Mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge lægegodkendte præventionsmetoder (f.eks. abstinens, kondomer, vasektomi) under hele undersøgelsen og bør undgå at blive gravide i et år efter transplantationen.

Inklusionskriterier (donorer):

• Alder ≥ 18 og ≤ 50 år på tidspunktet for tilmelding

• Match til patienten som følger:

  1. Matchet relateret donor, som er en 7 eller 8/8 match for HLA-A, -B, -C og -DRB1, alle skrevet ved hjælp af DNA-baserede højopløsningsmetoder
  2. Matchet ubeslægtet donor, som er en 7 eller 8/8 match ved HLA-A, -B, -C og -DRB1, alt sammen skrevet ved hjælp af DNA-baserede højopløsningsmetoder
  3. Haploidentisk relateret donor, som er en ≥ 4/8 men < 7/8 match ved HLA-A, -B, -C og -DRB1 (typebestemt ved hjælp af DNA-baserede højopløsningsmetoder), med højst én mismatch pr. locus
• Villig til at donere PBSC i op til to på hinanden følgende dage
• I stand til at donere i Nordamerika eller Hawaii på et sted, der vil anvende et Spectra Optia Aferese System til post-mobilisering aferese.
• Opfylder føderale berettigelseskriterier for donorer af levedygtige, leukocytrige celler eller væv som defineret af 21 CFR § 1271 2018 og alle relevante FDA-vejledninger for industrien.

• Donorer, der vurderes at være ikke-kvalificerede, baseret på resultaterne af påkrævet testning og/eller screening, kan ikke desto mindre inkluderes, hvis en af ​​dem er gældende, i henhold til 21 CFR § 1271.65 2018:

  1. Donoren er en førstegrads eller andengrads blodslægtning til modtageren
  2. Presserende medicinsk behov, hvilket betyder, at der ikke er et sammenligneligt humant celleprodukt tilgængeligt, og modtageren vil sandsynligvis lide død eller alvorlig sygelighed uden det humane celleprodukt, som attesteret af investigator.
• Opfylder alle andre kriterier for donation som specificeret af standard NMDP-retningslinjer (NMDP-donorer) eller institutionelle/FACT-standarder (ikke-NMDP-donorer)

Ekskluderingskriterier (modtagere):

• Tidligere myeloablativ allogen HCT
• Modtager i øjeblikket kortikosteroider eller anden immunsuppressiv behandling (topiske kortikosteroider eller fysiologisk erstatningshydrocortison er tilladt)
• Planlagt donorlymfocytinfusion (DLI)
• Planlagt farmaceutisk in vivo eller ex vivo T-celleudtømning, f.eks. post-transplantation cyclophosphamid (Cy) eller alemtuzumab. Anti-thymocytglobulin er kun tilladt som specificeret i protokollen.

• Positive anti-donor HLA-antistoffer mod en mismatchet allel i den valgte donor bestemt af enten:

  1. en positiv krydsmatch-test af enhver titer (ved komplementafhængig cytotoksicitet eller flowcytometrisk testning), eller
  2. tilstedeværelsen af ​​antidonor-HLA-antistof mod et af følgende HLA-loci: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 eller -DPA1, med gennemsnitlig fluorescensintensitet (MFI) > 1000 ved fastfase-immunoassay
• Lansky spille skala < 70 % eller Karnofsky <70 %
• Hæmatopoietisk celletransplantationsspecifikt komorbiditetsindeks (HCT-CI) > 4
• Dokumenteret eller mistænkt brodannende fibrose eller levercirrhose
• Ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner (som i øjeblikket tager antimikrobiel behandling og med progression eller ingen klinisk forbedring) på tidspunktet for indskrivning
• Seropositiv for HIV-1 eller -2, HTLV-1 eller -2
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for eller intolerance over for tacrolimus
• Dokumenteret allergi eller overfølsomhed over for jerndextran eller bovine, murine, alge- eller Streptomyces avidinii-proteiner
• Enhver ukontrolleret autoimmun sygdom, der kræver aktiv immunsuppressiv behandling
• Samtidige maligniteter eller aktiv sygdom inden for 1 år, undtagen ikke-melanom hudkræft, der er blevet kurativt resekeret
• Kvinder eller mænd i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel metode til at undgå graviditet i hele undersøgelsesperioden og i et år efter transplantationen.
• Kvinder, der er kendt for at være gravide eller ammende og uvillige til at stoppe med at amme.
• Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietests, som efter investigatorens eller lægemonitorens vurdering udelukker modtagerens sikre deltagelse i og afslutning af undersøgelsen, eller som kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkningen af ​​resultaterne
• Administration af en vaccine indeholdende levende virus inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling (konditioneringsregime). Bemærk: De fleste influenzavacciner er dræbte vira, med undtagelse af den intranasale vainer (Flu-Mist), som er en svækket levende virus og derfor er forbudt i 30 dage før første dosis. Ikke-levende versioner af COVID-19-vaccinen er tilladt.
• Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet, statsafdelinger eller forsøgspersoner, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk sygdom.

Eksklusionskriterier (donorer):

• Bevis på aktiv infektion
• Seropositiv for HIV-1 eller -2, HTLV-1 eller -2
• Positiv for aktiv eller kronisk hepatitis B (HBV) baseret på serologi [HBV overfladeantigen (HBsAg), totalt anti-hepatitis B kerneantistof (HBcAb, IgG og IgM) og hepatitis B overfladeantistof (HBsAb)] eller ved nukleinsyretestning (NAT) test. Donorer med tvetydige HBV-serologiresultater bør testes for HBV af NAT.
• Positiv for anti-hepatitis C (HCV) antistof eller HCV NAT

• Potentiale for Zika-virusinfektion som defineret som en af ​​følgende:

  • Medicinsk diagnose af Zika-virusinfektion inden for de seneste 6 måneder
  • Ophold i eller rejs til et område med aktiv Zika-virusoverførsel inden for de seneste 6 måneder.
  • Sex inden for de seneste 6 måneder med en person, der vides at have en af ​​ovennævnte risikofaktorer

  • Donorer, der vurderes at være ikke-kvalificerede baseret på resultaterne af Zika-virusscreening, kan blive afgjort som kvalificerede, hvis:

    jeg. Donoren har ingen tegn eller symptomer i overensstemmelse med aktiv Zika-virusinfektion, og et af følgende er sandt: ii. Donoren er en førstegrads eller andengrads blodslægtning til modtageren iii. Påtrængende medicinsk behov, hvilket betyder, at der ikke er et sammenligneligt humant celleprodukt tilgængeligt, og at modtageren sandsynligvis lider af død eller alvorlig sygelighed uden det humane celleprodukt, som attesteret af Investigator

• Afvigende CD45RA isoform ekspression ved central laboratorietestning
• Kvinder, der er gravide eller ammer og uvillige til at stoppe med at amme