Испытания фазы I/II: искусственный донорский трансплантат (Orca Q) для педиатрической трансплантации гемопоэтических клеток (HCT)

Критерии включения (получатели):

• Возраст < 22 лет на момент постановки диагноза злокачественного новообразования
• Право на лечение в педиатрическом центре HCT

• Пациенты со следующими гистопатологически подтвержденными заболеваниями имеют право:

  1. Острый миелоидный, лимфоидный, смешанный фенотип или недифференцированный лейкоз в стадии полной ремиссии (CR) или CR с неполным гематологическим восстановлением (CRi), определяемый по:

     • Бласты костного мозга < 5% при морфологическом исследовании
     • Абсолютное количество нейтрофилов > 1,0 × 109/л
     • Количество тромбоцитов > 100 × 109/л
     • Отсутствие лейкемических бластов в периферической крови при морфологическом исследовании и
     • Нет признаков экстрамедуллярного заболевания
     • CRi: все критерии CR, кроме остаточной нейтропении (< 1,0 × 109/л) или тромбоцитопении (< 100 × 109/л)
  2. Миелоидный или лимфоидный бластный криз или фаза акселерации, развивающаяся на фоне хронического миелоидного лейкоза, является допустимым диагнозом при условии, что пациенты находятся в CR или CRi в отношении бластного криза.
• Планируется пройти миелоаблативную аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток (MA-alloHCT) с режимом миелоаблативного кондиционирования.

• Доступные доноры, готовые пожертвовать PBSC:

  1. Родственный донор, который соответствует 7 или 8/8 по HLA-A, -B, -C и -DRB1, все типированы с использованием методов высокого разрешения на основе ДНК.
  2. Подходящий неродственный донор, который соответствует 7 или 8/8 по HLA-A, -B, -C и -DRB1, все типированы с использованием методов высокого разрешения на основе ДНК.
  3. Гаплоидентичный родственный донор, который соответствует ≥ 4/8, но < 7/8 по HLA-A, -B, -C и -DRB1 (типировано с использованием методов высокого разрешения на основе ДНК), с не более чем одним несовпадением на локус
• Креатинин сыворотки в пределах нормы для возраста и расчетная СКФ по уравнению Шварца >70 мл/мин/1,73 м2. Если уровень креатинина в сыворотке выше нормы, определите клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации ядерной медицины. СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 требуется для.
• Фракция сердечного выброса в покое ≥ 50% по эхокардиограмме или радионуклидному сканированию (MUGA)
• Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) (с поправкой на гемоглобин) ≥ 70% или пульсовая октава при RA >95% для пациентов, которые не могут сотрудничать с PFT
• Общий билирубин < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (< 3 раза, если это связано с синдромом Жильбера) и АЛТ/АСТ < 4 раза выше ВГН

• Получатели скрининга должны получить отрицательный результат на РНК SARS-CoV-2 с помощью теста на основе ПЦР до регистрации следующим образом:

  1. Время проведения скринингового теста на SARS-CoV-2 должно быть таким, чтобы результаты были доступны до начала режима кондиционирования реципиента. Следует приложить усилия, чтобы свести к минимуму промежуток времени между получением результатов теста и началом кондиционирования.
  2. Реципиенты скрининга с положительным результатом на SARS-CoV-2 не соответствуют требованиям, но могут считаться подходящими для участия в будущих испытаниях при условии, что они допущены к трансплантации в соответствии с самыми последними рекомендациями ASTCT (https://www.astct.org/connect/astct). -ответ-на-ковид-19).
• Субъекты не должны иметь более одного активного злокачественного новообразования на момент включения (Субъекты с предшествующим или одновременным злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима [как определено лечащим врачом врач и одобренный PI] могут быть включены).
• Письменное информированное согласие, полученное от субъекта, и разрешение субъекта или его родителей/законных представителей и согласие субъекта, если применимо, с указанием того, что субъект согласен соблюдать все процедуры, связанные с исследованием.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение одного года после трансплантации, чтобы свести к минимуму риск беременности.
• Мужчины с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование одобренных врачом методов контрацепции (например, воздержание, презервативы, вазэктомия) на протяжении всего исследования и должны избегать зачатия детей в течение одного года после трансплантации.

Критерии включения (доноры):

• Возраст ≥ 18 и ≤ 50 лет на момент регистрации

• Соответствуйте пациенту следующим образом:

  1. Подходящий родственный донор, который соответствует 7 или 8/8 по HLA-A, -B, -C и -DRB1, все типированы с использованием методов высокого разрешения на основе ДНК.
  2. Подходящий неродственный донор, который соответствует 7 или 8/8 по HLA-A, -B, -C и -DRB1, все типированы с использованием методов высокого разрешения на основе ДНК.
  3. Гаплоидентичный родственный донор, который соответствует ≥ 4/8, но < 7/8 по HLA-A, -B, -C и -DRB1 (типировано с использованием методов высокого разрешения на основе ДНК), с не более чем одним несовпадением на локус
• Готов пожертвовать PBSC на срок до двух дней подряд
• Возможность сделать пожертвование в Северной Америке или на Гавайях в месте, где будет использоваться система афереза ​​Spectra Optia для постмобилизационного афереза.
• Соответствует федеральным критериям приемлемости для доноров жизнеспособных, богатых лейкоцитами клеток или тканей, как определено в 21 CFR § 1271 2018 и во всех соответствующих отраслевых рекомендациях FDA.

• Доноры, признанные неприемлемыми на основании результатов необходимого тестирования и/или скрининга, тем не менее, могут быть включены, если применимо, в соответствии с 21 CFR § 1271.65 2018:

  1. Донор является кровным родственником реципиента первой или второй степени родства.
  2. Срочная медицинская потребность, означающая, что сопоставимый продукт клеток человека недоступен, и Получатель, вероятно, умрет или серьезно заболеет без продукта клеток человека, как засвидетельствовано следователем.
• Соответствует любым другим критериям для донорства, как указано в стандартных руководствах NMDP (доноры NMDP) или институциональных / FACT-стандартах (доноры, не входящие в NMDP).

Критерии исключения (получатели):

• Предшествующая миелоаблативная аллогенная HCT
• В настоящее время получает кортикостероиды или другую иммуносупрессивную терапию (допускается местное применение кортикостероидов или физиологическая заместительная терапия гидрокортизоном)
• Плановая инфузия донорских лимфоцитов (DLI)
• Планируемое фармацевтическое истощение Т-клеток in vivo или ex vivo, например, циклофосфамид после трансплантации (Cy) или алемтузумаб. Антитимоцитарный глобулин допускается только в соответствии с протоколом.

• Положительные антидонорские HLA-антитела против несовпадающего аллеля у выбранного донора определяются либо:

  1. положительный тест на совместимость любого титра (при комплемент-зависимой цитотоксичности или проточной цитометрии), или
  2. наличие антидонорских антител HLA к любому из следующих локусов HLA: HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DQA1, -DPB1 или -DPA1 со средней интенсивностью флуоресценции (MFI) > 1000 твердофазным иммуноанализом
• Шкала игры Лански < 70% или Карновски <70%
• Индекс сопутствующих заболеваний, специфичный для трансплантации гемопоэтических клеток (HCT-CI)> 4
• Подтвержденный или подозреваемый мостовидный фиброз или цирроз печени
• Неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции (в настоящее время принимающие противомикробную терапию и с прогрессированием или отсутствием клинического улучшения) на момент регистрации
• Серопозитивный на ВИЧ-1 или -2, HTLV-1 или -2
• Известная аллергия или гиперчувствительность или непереносимость такролимуса
• Подтвержденная аллергия или гиперчувствительность к декстрану железа или бычьим, мышиным, водорослевым белкам или белкам Streptomyces avidinii
• Любое неконтролируемое аутоиммунное заболевание, требующее активной иммуносупрессивной терапии.
• Сопутствующие злокачественные новообразования или активное заболевание в течение 1 года, за исключением немеланомных раков кожи, которые были радикально резецированы.
• Женщины или мужчины детородного возраста, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод предотвращения беременности в течение всего периода исследования и в течение одного года после трансплантации.
• Женщины, о которых известно, что они беременны или кормят грудью и не желают прекращать грудное вскармливание.
• Любое серьезное заболевание или отклонение от нормы в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, препятствуют безопасному участию получателя в исследовании и его завершению или могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов.
• Введение вакцины, содержащей живой вирус, в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения (режим кондиционирования). Примечание. Большинство вакцин против гриппа представляют собой убитые вирусы, за исключением интраназальной вакцины (Flu-Mist), которая представляет собой аттенуированный живой вирус и поэтому запрещена за 30 дней до первой дозы. Разрешены неживые версии вакцины против COVID-19.
• Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму, находящиеся под опекой государства, или субъекты, принудительно содержащиеся под стражей для лечения психиатрического или физического заболевания.

Критерии исключения (доноры):

• Признаки активной инфекции
• Серопозитивный на ВИЧ -1 или -2, HTLV-1 или -2
• Положительный результат на активный или хронический гепатит B (HBV) на основе серологических исследований [поверхностный антиген HBV (HBsAg), общее количество ядерных антител против гепатита B (HBcAb, IgG и IgM) и поверхностных антител к гепатиту B (HBsAb)] или при тестировании на нуклеиновые кислоты (НАТ) тестирование. Доноры с неоднозначными результатами серологических исследований на ВГВ должны быть проверены на ВГВ с помощью NAT.
• Положительный результат на антитела к гепатиту С (ВГС) или ВГС NAT

• Возможность инфицирования вирусом Зика определяется любым из следующих признаков:

  • Медицинский диагноз инфекции, вызванной вирусом Зика, за последние 6 месяцев
  • Проживание или поездка в район с активной передачей вируса Зика в течение последних 6 месяцев.
  • Секс в течение последних 6 месяцев с человеком, который, как известно, имеет один из факторов риска, перечисленных выше.

  • Доноры, признанные непригодными на основании результатов скрининга на вирус Зика, могут быть признаны подходящими, если:

    я. У донора нет признаков или симптомов, характерных для активной инфекции вируса Зика, и верно одно из следующих утверждений: ii. Донор является кровным родственником реципиента первой или второй степени родства iii. Срочная медицинская потребность, означающая, что сопоставимый продукт клеток человека недоступен, и реципиент может умереть или серьезно заболеть без продукта клеток человека, как засвидетельствовано исследователем.

• Аберрантная экспрессия изоформы CD45RA при тестировании в центральной лаборатории
• Женщины, которые беременны или кормят грудью и не желают прекращать грудное вскармливание