再発/難治性 FLT3 変異 AML における GM-CLAG

包含基準:

1. -確認され、形態学的に文書化されたAMLで、最初またはその後の再発または一次誘導失敗。 診断は、登録前の 28 日以内に文書化する必要があります。

   1. 再発 AML は、形態学、フローサイトメトリー、または免疫組織化学によって検出される、CR/CRi の達成後の骨髄、末梢血、または任意の髄外部位における白血病芽球の再発として定義されます。
   2. 一次導入失敗は、医師の選択または施設のガイドラインに従って導入化学療法を 2 コース行った後、CR または CRi を達成できないことと定義されます。
   3. -以前に同種造血幹細胞移植を受けた患者は、以前の自家HCTと同様に参加することが許可されています。
2. 再発時に採取した末梢血および/または骨髄サンプルによるポリメラーゼ連鎖反応および/または次世代シーケンシングによって検出された FLT3-ITD または FLT3-TKD 変異の証拠。 FLT3陽性は、登録前に文書化する必要があります。
3. 許容される前治療には以下が含まれます：シタラビン、アントラサイクリン、ゲムツズマブオゾガマイシンを含む第一選択のAML治療、ベネトクラクスおよび/またはFLT3阻害剤を含むまたは含まない以前の低メチル化剤。
4. -事前の臨床試験への参加は、少なくとも4週間の実験薬のウォッシュアウト期間で許可されます。
5. -FLT3阻害剤ギルテリチニブによる以前の治療は許可されます（適格性スクリーニングの時点から12か月以上である必要があります）。
6. 年齢は18歳以上。
7. 0または1のECOGパフォーマンスステータス; Karnofsky 70% 以上 (付録 A)。

8. 全身状態、年齢、血小板数、アルブミン、二次性 AML と一次性 AML、白血球数、クレアチニン、および末梢血芽球の割合から計算した治療関連死亡率 (TRM) の確率は 13.1% 未満です。

   a. このスコアは、4 週間の死亡率が 13.1% 以下の確率に相当します。 このスコアは、新たに診断された AML で検証されましたが、以前は再発/難治性の設定で使用されていました.30,51,52 (付録 B を参照)。 オンライン計算機は https://cstaging.fhcrc-research.org/TRM/ で入手できます。

9. 以下に定義する適切な臓器機能:

   1. クレアチニンクリアランス (CrCl) > 60 mL/min (Cockcroft-Gault 式で測定) (付録 C)。
   2. -心エコー図の結果が心臓専門医によって信頼できないと判断された場合、心エコー図または複数ゲート心臓血液プール画像（MUGA）によって記録された駆出率（EF）≥50％。
   3. -ギルバート、溶血または白血病浸潤による場合を除き、総ビリルビン≤1.5×ULN、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3×ULN、白血病浸潤による場合を除く。

10. 女性の参加者は、次のいずれかでなければなりません。

    a.非子供を産む可能性について i.適格性スクリーニング前の閉経後の状態（少なくとも12か月連続の無月経と定義）、または ii. 成功した外科的滅菌（子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術）を受けた。

    b. 出産の可能性について。 これらの女性は、次のすべてに同意する必要があります。 -適格性スクリーニングでの血清/尿妊娠検査が陰性。 ii. 治験中および治験薬の最終投与後6ヶ月間は妊娠を控えてください。

    iii. 異性愛者である場合は、適格性スクリーニングから開始し、研究期間全体および最終治験薬投与後6か月間、バリア法に加えて、地域で受け入れられている基準に従って非常に効果的な避妊法を一貫して使用することに同意します。

11. 女性参加者は、治験薬治療期間中および最終治験薬投与後6か月間、母乳育児または卵子提供を行わないことに同意する必要があります。

12. 男性患者は以下に同意する必要があります。

    1. 治験中および治験薬の最終投与後 180 日間は、女性パートナーの妊娠を避けてください。
    2. 治験中および治験薬の最終投与後 180 日間は、精子の提供を避けてください。
    3. 治験薬の投与期間中および治験薬の最終投与後 6 か月間、出産の可能性のある女性であるパー​​トナーと一緒に、バリア法に加えて（外科的に不妊手術を行ったとしても）非常に効果的な避妊法を一貫して使用してください。
13. -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

1. -過去12か月以内のギルテリチニブによる以前の治療歴。
2. 最後の治療法の一環としてのプリンアナログ（クラドリビンおよびフルダラビン）治療。
3. -類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴 ギルテリチニブまたはこの研究で使用された他の薬剤（CLAG-M）。
4. 急性前骨髄球性白血病、BCR/ABL1陽性AMLまたは急性骨髄性白血病の診断。
5. 経口薬を飲み込めない、または経口薬の吸収を制限する胃腸疾患。
6. 同種 SCT の既往歴のある患者は、全身性免疫抑制を必要とする活動性または急性慢性 GVHD であってはなりません。局所GVHD治療は許可されています。

7. -参加者は制御されていない感染症にかかっています。 細菌またはウイルス感染が存在する場合、参加者は根治的治療を受けている必要があり、登録の72時間前に感染の進行の兆候はありません。 真菌感染症が存在する場合、参加者は決定的な全身抗真菌療法を受けており、登録前の 1 週間は感染の進行の兆候がない必要があります。

   1. 感染の進行は、敗血症または新たな症状に起因する血行動態の不安定性、感染に起因する身体的徴候または X 線所見の悪化として定義されます。
   2. 他の徴候や症状のない持続的な発熱は、進行中の感染とは解釈されません。
8. -陽性のB型肝炎表面抗原および/または核酸増幅検査（NAAT）によって証明される活動性B型肝炎ウイルス（HBV）感染。 HBV感染の既往歴のある患者（B型肝炎表面抗原陰性、B型肝炎表面抗体陽性、B型肝炎コアIgG抗体陽性）は、肝臓専門医との相談後に参加を許可される可能性があります。その場合、B型肝炎ウイルス負荷が監視されます機関のガイドラインに従って qPCR によって。 この場合、HBV に対する抑制的抗ウイルス療法の併用が必要になる場合があります。
9. コントロールされていない HIV 感染。 抗レトロウイルス療法で感染を制御している患者は、HIV RNAが施設の標準アッセイの検出レベルを下回っていると定義され、許可されます。
10. -心不全を対象とした治療を必要とする心不全、心筋炎、または心筋症の病歴。
11. -参加者はスクリーニング時に長いQT症候群を患っています。
12. -参加者は、フリデリシア補正QT間隔（QTcF）> 450ミリ秒（3回の測定の平均）を持っています。 脚ブロックまたはペースメーキングに関連する QTc 間隔の延長は、治験責任医師 (PI) の書面による承認を得て許可されます。
13. 未治療のCNS白血病。 スクリーニング中の脳脊髄液 (CSF) または脳 MRI の評価は、スクリーニング中に白血病による CNS 関与の臨床的疑いがある場合にのみ必要です。 以前にCNS白血病を患っており、治療により回復した患者は、CNS再発を除外するために、登録前2週間以内にCSFサンプリング+/-脳MRIを受ける必要があります。
14. -積極的な免疫抑制療法を必要とする自己免疫状態の病歴。
15. -症候性非代償性うっ血性心不全を含むがこれに限定されない、制御されていない併発疾患を有する患者;不安定狭心症;不整脈または酸素補給が必要な急性肺疾患。
16. -参加者は、CYP3Aの強力な誘導剤である併用薬を服用しています患者のケアに不可欠と見なされる薬を除く.
17. -研究者の意見では、患者の安全を損なう可能性のある病状。
18. -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況の患者。
19. 妊娠中または授乳中の女性。
20. -他の治験薬を受けている参加者。