GM-CLAG i residiverende/ildfast FLT3-mutert AML

Inklusjonskriterier:

1. Bekreftet, morfologisk dokumentert AML ved første eller påfølgende tilbakefall eller primær induksjonssvikt. Diagnosen bør dokumenteres innen 28 dager før innmelding.

   1. Tilbakefallende AML er definert som gjenopptreden av leukemiske blaster i benmargen, perifert blod eller et hvilket som helst ekstramedullært sted etter oppnåelse av en CR/CRi, påvist ved morfologi, flowcytometri eller immunhistokjemi.
   2. Primær induksjonssvikt er definert som manglende oppnåelse av CR eller CRi etter to kurer med induksjonskjemoterapi gitt i henhold til legens valg eller institusjonens retningslinjer.
   3. Pasienter med tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon får delta, i likhet med tidligere autolog HCT.
2. Bevis på FLT3-ITD- eller FLT3-TKD-mutasjoner som påvist ved polymerasekjedereaksjon og/eller neste generasjons sekvensering av perifert blod og/eller benmargsprøver oppnådd på tilbakefallstidspunktet. FLT3 positivitet bør dokumenteres før påmelding.
3. Tillatte tidligere terapier inkluderer: Førstelinje AML-behandling inkludert cytarabin, antracykliner, gemtuzumab ozogamicin, tidligere hypoemetylerende midler med eller uten venetoklaks og/eller FLT3-hemmere.
4. Deltakelse i tidligere kliniske utprøvinger er tillatt med en utvaskingsperiode med eksperimentelt medikament på minst 4 uker.
5. Tidligere behandling med FLT3-hemmeren gilteritinib er tillatt (må være 12 måneder eller mer fra tidspunktet for kvalifiseringsscreening).
6. Alder ≥18 år.
7. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1; Karnofsky 70 % eller høyere (VEDLEGG A).

8. Sannsynlighet for behandlingsrelatert dødelighet (TRM) <13,1 % beregnet etter ytelsesstatus, alder, antall blodplater, albumin, sekundær vs primær AML, antall hvite blodlegemer, kreatinin og prosentandel av perifere blodeksplosjoner.50

   en. Denne skåren tilsvarer en ≤13,1 % sannsynlighet for 4 ukers dødelighet. Selv om denne poengsummen ble validert for nylig diagnostisert AML, ble den tidligere brukt i residiv/refraktær setting.30,51,52 (se VEDLEGG B). En online kalkulator er tilgjengelig på: https://cstaging.fhcrc-research.org/TRM/).

9. Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

   1. Kreatininclearance (CrCl) >60 ml/min målt med Cockcroft-Gault formel (VEDLEGG C).
   2. Ejeksjonsfraksjon (EF) ≥ 50 % som dokumentert ved et ekkokardiogram eller multippel gated cardiac blood pool imaging (MUGA) hvis ekkokardiogrammets resultat vurderes å være upålitelig av den utførende kardiologen.
   3. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, med mindre det skyldes Gilberts, hemolyse eller leukemiinfiltrasjon, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN, med mindre det er forårsaket av leukemisk infiltrasjon.

10. Kvinnelige deltakere må være enten:

    en. Av ikke-bartile potensiale i. postmenopausal status før kvalifikasjonsscreening (definert som minst 12 påfølgende måneder med amenoré), eller ii. gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi).

    b. Av fruktbarhet. Disse kvinnene må godta alt av følgende: i. Negativ serum/urin graviditetstest ved kvalifikasjonsscreening. ii. Avstå fra graviditet under studien og i 6 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.

    iii. Hvis heteroseksuelt aktiv, godta å konsekvent bruke svært effektiv prevensjon i henhold til lokalt aksepterte standarder i tillegg til en barrieremetode som starter ved kvalifiseringsscreening og gjennom hele studieperioden og i 6 måneder etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen.

11. Kvinnelige deltakere må samtykke i å ikke amme eller donere egg gjennom hele studiemedikamentbehandlingsperioden og i 6 måneder etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen.

12. Mannlige pasienter bør godta:

    1. Unngå å impregnere en kvinnelig partner under studien og i 180 dager etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen.
    2. Unngå å donere sæd under studien og i 180 dager etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.
    3. Bruk konsekvent svært effektiv prevensjon i tillegg til en barrieremetode (selv om den er kirurgisk sterilisert) sammen med deres partnere som er kvinner i fertil alder, gjennom hele studiemedikamentbehandlingsperioden og i 6 måneder etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen.
13. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med tidligere behandling med gilteritinib i løpet av de siste 12 månedene.
2. Purinanalogbehandling (kladribin og fludarabin) som en del av deres siste behandlingslinje.
3. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som gilteritinib eller andre midler brukt i denne studien (CLAG-M).
4. Diagnose av akutt promyelocytisk leukemi, BCR/ABL1-positiv AML eller kronisk myelogen leukemi i blast krise.
5. Manglende evne til å svelge orale medisiner eller gastrointestinale sykdommer som begrenser absorpsjonen av orale midler.
6. Pasienter med allo-SCT i anamnesen bør ikke ha aktiv eller akutt kronisk GVHD som krever systemisk immunsuppresjon; aktuell GVHD-behandling er tillatt.

7. Deltaker har en ukontrollert infeksjon. Hvis en bakteriell eller viral infeksjon er tilstede, må deltakeren motta endelig behandling og har ingen tegn på progredierende infeksjon i 72 timer før registrering. Hvis en soppinfeksjon er tilstede, må deltakeren få definitiv systemisk anti-soppbehandling og ikke ha noen tegn på progredierende infeksjon i 1 uke før registrering.

   1. Progredierende infeksjon er definert som hemodynamisk ustabilitet som kan tilskrives sepsis eller nye symptomer, forverrede fysiske tegn eller røntgenfunn som kan tilskrives infeksjon.
   2. Vedvarende feber uten andre tegn eller symptomer vil ikke bli tolket som progredierende infeksjon.
8. Aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon som påvist av positivt hepatitt B-overflateantigen og/eller nukleinsyreamplifikasjonstesting (NAAT). Pasienter med tidligere ryddet HBV-infeksjon (negativt hepatitt B-overflateantigen, positivt hepatitt B-overflateantistoff og positivt hepatitt B-kjerne-IgG-antistoff) kan få delta etter konsultasjon med en hepatolog, i så fall vil Hep B-virusmengden bli overvåket ved qPCR i henhold til institusjonelle retningslinjer. I dette tilfellet kan samtidig suppressiv antiviral behandling mot HBV være berettiget.
9. Ukontrollert HIV-infeksjon. Pasienter som har kontrollert infeksjon på antiretroviral behandling er tillatt, definert som HIV RNA under deteksjonsnivået for institusjonens standardanalyse.
10. Anamnese med hjertesvikt, myokarditt eller kardiomyopati som krever hjertesviktstyrt behandling.
11. Deltaker har lang QT-syndrom ved screening.
12. Deltakeren har et Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) > 450 msek (gjennomsnitt av triplikatbestemmelser). Forlenget QTc-intervall knyttet til grenblokk eller pacemaking er tillatt med skriftlig godkjenning fra hovedetterforskeren (PI).
13. Ubehandlet CNS leukemi. Evaluering av cerebrospinalvæske (CSF) eller hjerne-MR under screening er kun nødvendig hvis det er en klinisk mistanke om CNS-involvering av leukemi under screening. Pasienter som tidligere hadde CNS-leukemi som forsvant med terapi, bør gjennomgå CSF-prøvetaking +/- hjerne-MR innen 2 uker før innmelding for å utelukke CNS-tilbakefall.
14. Anamnese med autoimmune tilstander som krever aktiv immunsuppressiv terapi.
15. Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk dekompensert kongestiv hjertesvikt; ustabil angina pectoris; hjertearytmi eller enhver akutt lungetilstand som krever ekstra oksygen.
16. Deltakeren får samtidig medikamenter som er sterke induktorer av CYP3A bortsett fra legemidler som anses som essensielle for omsorgen for pasienten.
17. Enhver medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientens sikkerhet.
18. Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
19. Gravide eller ammende kvinner.
20. Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.