GM-CLAG при рецидивирующем/рефрактерном ОМЛ с мутацией FLT3

Критерии включения:

1. Подтвержденный, морфологически документированный ОМЛ при первом или последующем рецидиве или неудаче первичной индукции. Диагноз должен быть задокументирован в течение 28 дней до регистрации.

   1. Рецидив ОМЛ определяется как повторное появление лейкемических бластов в костном мозге, периферической крови или любом экстрамедуллярном участке после достижения CR/CRi, выявляемого с помощью морфологии, проточной цитометрии или иммуногистохимии.
   2. Первичная неудача индукции определяется как неспособность достичь CR или CRi после двух курсов индукционной химиотерапии, проводимых по выбору врача или рекомендациям учреждения.
   3. К участию допускаются пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, а также предшествующая аутологичная HCT.
2. Доказательства мутаций FLT3-ITD или FLT3-TKD, обнаруженные с помощью полимеразной цепной реакции и/или секвенирования нового поколения в образцах периферической крови и/или костного мозга, полученных во время рецидива. Положительный результат FLT3 должен быть задокументирован до регистрации.
3. Допустимая предшествующая терапия включает: терапию ОМЛ первой линии, включая цитарабин, антрациклины, гемтузумаб озогамицин, предшествующие гипоэметилирующие препараты с венетоклаксом или без него и/или ингибиторы FLT3.
4. Предварительное участие в клиническом исследовании допускается при периоде вымывания экспериментального препарата не менее 4 недель.
5. Разрешено предварительное лечение ингибитором FLT3 гилтеритинибом (должно пройти 12 месяцев или более с момента скрининга на соответствие критериям).
6. Возраст ≥18 лет.
7. статус производительности ECOG 0 или 1; Karnofsky 70% или выше (ПРИЛОЖЕНИЕ А).

8. Вероятность связанной с лечением смертности (TRM) <13,1%, рассчитанная по общему состоянию, возрасту, количеству тромбоцитов, альбумину, вторичному и первичному ОМЛ, количеству лейкоцитов, креатинину и проценту бластов периферической крови.50

   а. Эта оценка соответствует вероятности ≤13,1% 4-недельной смертности. Хотя эта шкала была подтверждена для впервые диагностированного ОМЛ, ранее она использовалась в условиях рецидива/резистентности [30, 51, 52]. (см. ПРИЛОЖЕНИЕ Б). Онлайн-калькулятор доступен по адресу: https://cstaging.fhcrc-research.org/TRM/).

9. Адекватная функция органа, как определено ниже:

   1. Клиренс креатинина (CrCl) > 60 мл/мин, измеренный по формуле Кокрофта-Голта (ПРИЛОЖЕНИЕ C).
   2. Фракция выброса (ФВ) ≥ 50%, подтвержденная эхокардиограммой или множественной гейтированной визуализацией сердечного пула крови (MUGA), если результат эхокардиограммы оценивается лечащим кардиологом как недостоверный.
   3. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН, если не вызван болезнью Жильбера, гемолизом или лейкемической инфильтрацией, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН, если не вызвана лейкемической инфильтрацией.

10. Участники женского пола должны быть либо:

    а. Недетородного потенциала i. постменопаузальный статус до скрининга на соответствие требованиям (определяемый как аменорея в течение как минимум 12 месяцев подряд), или ii. перенесли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию).

    б. О детородном потенциале. Эти женщины должны согласиться со всем следующим: i. Отрицательный тест на беременность по сыворотке/моче при скрининге. II. Воздерживаться от беременности во время исследования и в течение 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.

    III. Если вы ведете гетеросексуальную жизнь, согласитесь постоянно использовать высокоэффективную контрацепцию в соответствии с принятыми на местном уровне стандартами в дополнение к барьерному методу, начиная с скрининга на соответствие требованиям и в течение всего периода исследования и в течение 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.

11. Участники женского пола должны согласиться не кормить грудью и не сдавать яйцеклетки в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.

12. Пациенты мужского пола должны согласиться на:

    1. Избегайте оплодотворения партнера женского пола во время исследования и в течение 180 дней после последнего введения исследуемого препарата.
    2. Избегайте сдачи спермы во время исследования и в течение 180 дней после последнего введения исследуемого препарата.
    3. Постоянно использовать высокоэффективную контрацепцию в дополнение к барьерному методу (даже после хирургической стерилизации) вместе со своими партнерами, являющимися женщинами детородного возраста, в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
13. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

1. История предшествующего лечения гилтеритинибом в течение последних 12 месяцев.
2. Лечение аналогами пурина (кладрибин и флударабин) в рамках последней линии терапии.
3. История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу гилтеритинибу или другим агентам, использованным в этом исследовании (CLAG-M).
4. Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза, BCR/ABL1-положительного ОМЛ или хронического миелогенного лейкоза при бластном кризе.
5. Неспособность глотать пероральные препараты или желудочно-кишечные заболевания, ограничивающие всасывание пероральных препаратов.
6. У пациентов с алло-ТСК в анамнезе не должно быть активной или острой хронической РТПХ, требующей системной иммуносупрессии; допускается местное лечение РТПХ.

7. У участника неконтролируемая инфекция. Если присутствует бактериальная или вирусная инфекция, участник должен получать радикальную терапию и не иметь признаков прогрессирования инфекции в течение 72 часов до регистрации. Если присутствует грибковая инфекция, участник должен получать окончательную системную противогрибковую терапию и не иметь признаков прогрессирования инфекции в течение 1 недели до регистрации.

   1. Прогрессирующая инфекция определяется как нестабильность гемодинамики, связанная с сепсисом или новыми симптомами, ухудшением физических признаков или рентгенологических данных, связанных с инфекцией.
   2. Сохраняющаяся лихорадка без других признаков или симптомов не будет интерпретироваться как прогрессирующая инфекция.
8. Активная инфекция вируса гепатита В (HBV), о чем свидетельствует положительный поверхностный антиген гепатита В и/или тест амплификации нуклеиновых кислот (МАНК). Пациенты с ранее излеченной инфекцией ВГВ (отрицательный поверхностный антиген гепатита В, положительные поверхностные антитела гепатита В и положительные антитела IgG ядра гепатита В) могут быть допущены к участию после консультации с гепатологом, и в этом случае будет контролироваться вирусная нагрузка гепатита В. с помощью количественной ПЦР в соответствии с руководящими принципами учреждения. В этом случае может быть оправдана сопутствующая супрессивная противовирусная терапия против HBV.
9. Неконтролируемая ВИЧ-инфекция. Допускаются пациенты с контролируемой инфекцией на антиретровирусной терапии, что определяется как уровень РНК ВИЧ ниже уровня обнаружения для стандартного анализа учреждения.
10. История сердечной недостаточности, миокардита или кардиомиопатии, которая требует направленной терапии сердечной недостаточности.
11. При скрининге у участника обнаружен синдром удлиненного интервала QT.
12. У участника скорректированный по Фридериции интервал QT (QTcF) > 450 мс (среднее значение трех определений). Удлиненный интервал QTc, связанный с блокадой ножки пучка Гиса или электрокардиостимулятором, допускается с письменного разрешения главного исследователя (PI).
13. Нелеченный лейкоз ЦНС. Оценка спинномозговой жидкости (ЦСЖ) или МРТ головного мозга во время скрининга требуется только в том случае, если во время скрининга есть клиническое подозрение на поражение ЦНС лейкемией. Пациенты, у которых ранее был лейкоз ЦНС, который разрешился с помощью терапии, должны пройти забор спинномозговой жидкости +/- МРТ головного мозга в течение 2 недель до включения, чтобы исключить рецидив ЦНС.
14. История аутоиммунных состояний, требующих активной иммуносупрессивной терапии.
15. Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, симптоматическую декомпенсацию застойной сердечной недостаточности; нестабильная стенокардия; сердечная аритмия или любое острое заболевание легких, требующее дополнительного кислорода.
16. Участник получает сопутствующие препараты, которые являются сильными индукторами CYP3A, за исключением препаратов, которые считаются необходимыми для ухода за пациентом.
17. Любое медицинское состояние, которое, по мнению следователя, может поставить под угрозу безопасность пациента.
18. Пациенты с психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
19. Беременные или кормящие женщины.
20. Участники, которые получают какие-либо другие исследуемые лечебные агенты.