GM-CLAG em AML recidivante/refratária com mutação FLT3

Critério de inclusão:

1. LMA confirmada morfologicamente documentada na primeira ou subsequente recaída ou falha de indução primária. O diagnóstico deve ser documentado até 28 dias antes da inscrição.

   1. A LMA recidivante é definida como o reaparecimento de blastos leucêmicos na medula óssea, no sangue periférico ou em qualquer local extramedular após a obtenção de um CR/CRi, detectado por morfologia, citometria de fluxo ou imuno-histoquímica.
   2. A falha na indução primária é definida como a falha em atingir um CR ou CRi após dois ciclos de quimioterapia de indução administrados por escolha do médico ou diretrizes da instituição.
   3. Pacientes com transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas anteriores podem participar, assim como HCT autólogo anterior.
2. Evidência de mutações FLT3-ITD ou FLT3-TKD detectadas por reação em cadeia da polimerase e/ou sequenciamento de próxima geração por sangue periférico e/ou amostras de medula óssea obtidas no momento da recaída. A positividade do FLT3 deve ser documentada antes da inscrição.
3. As terapias anteriores permitidas incluem: Terapia AML de primeira linha, incluindo citarabina, antraciclinas, gemtuzumab ozogamicina, agentes hipoemetilantes anteriores com ou sem inibidores de venetoclax e/ou FLT3.
4. A participação prévia em ensaios clínicos é permitida com um período de washout da droga experimental de pelo menos 4 semanas.
5. O tratamento prévio com o inibidor de FLT3 gilteritinibe é permitido (deve ser de 12 meses ou mais a partir do momento da triagem de elegibilidade).
6. Idade ≥18 anos.
7. status de desempenho ECOG de 0 ou 1; Karnofsky 70% ou superior (APÊNDICE A).

8. Probabilidade de mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) <13,1%, conforme calculado pelo status de desempenho, idade, contagem de plaquetas, albumina, LMA secundária versus primária, contagem de leucócitos, creatinina e porcentagem de blastos no sangue periférico.50

   a. Essa pontuação corresponde a uma probabilidade ≤13,1% de mortalidade em 4 semanas. Embora esse escore tenha sido validado para LMA recém-diagnosticada, ele foi usado anteriormente no cenário recidivante/refratário.30,51,52 (ver APÊNDICE B). Uma calculadora online está disponível em: https://cstaging.fhcrc-research.org/TRM/).

9. Função adequada do órgão, conforme definido abaixo:

   1. Depuração de creatinina (CrCl) >60 mL/min conforme medido pela fórmula de Cockcroft-Gault (APÊNDICE C).
   2. Fração de ejeção (FE) ≥ 50%, conforme documentado por um ecocardiograma ou imagem de pool sanguíneo cardíaco múltiplo (MUGA) se o resultado do ecocardiograma for considerado não confiável pelo cardiologista responsável.
   3. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, a menos que devido a Gilbert, hemólise ou infiltração leucêmica, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN, a menos que causada por infiltração leucêmica.

10. As participantes do sexo feminino devem ser:

    a. De potencial para não engravidar i. estado pós-menopausa antes da triagem de elegibilidade (definido como pelo menos 12 meses consecutivos de amenorréia), ou ii. submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral).

    b. Com potencial para engravidar. Essas mulheres devem concordar com todos os itens a seguir: i. Teste de gravidez de soro/urina negativo na triagem de elegibilidade. ii. Abster-se de gravidez durante o estudo e por 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.

    iii. Se for heterossexualmente ativo, concorde em usar de forma consistente contracepção altamente eficaz de acordo com os padrões aceitos localmente, além de um método de barreira começando na triagem de elegibilidade e durante todo o período do estudo e por 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.

11. As participantes do sexo feminino devem concordar em não amamentar ou doar óvulos durante o período de tratamento com o medicamento do estudo e por 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.

12. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em:

    1. Evite engravidar uma parceira durante o estudo e por 180 dias após a administração final do medicamento do estudo.
    2. Evite doar esperma durante o estudo e por 180 dias após a administração final do medicamento do estudo.
    3. Usar consistentemente contracepção altamente eficaz, além de um método de barreira (mesmo que esterilizado cirurgicamente) junto com seus parceiros que são mulheres com potencial para engravidar, durante todo o período de tratamento com o medicamento do estudo e por 6 meses após a administração final do medicamento do estudo.
13. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Histórico de tratamento anterior com gilteritinibe nos últimos 12 meses.
2. Tratamento com análogos de purina (cladribina e fludarabina) como parte de sua última linha de terapia.
3. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao gilteritinibe ou a outros agentes utilizados neste estudo (CLAG-M).
4. Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda, LMA positiva para BCR/ABL1 ou leucemia mielóide crônica em crise blástica.
5. Incapacidade de engolir medicamentos orais ou doença gastrointestinal limitando a absorção de agentes orais.
6. Pacientes com história de alo-SCT não devem ter DECH crônica ativa ou aguda que requeira imunossupressão sistêmica; o tratamento tópico de GVHD é permitido.

7. O participante tem uma infecção descontrolada. Se uma infecção bacteriana ou viral estiver presente, o participante deve estar recebendo terapia definitiva e não apresentar sinais de progressão da infecção por 72 horas antes do registro. Se houver infecção fúngica, o participante deve estar recebendo terapia antifúngica sistêmica definitiva e não apresentar sinais de infecção progressiva por 1 semana antes do registro.

   1. A progressão da infecção é definida como instabilidade hemodinâmica atribuível à sepse ou novos sintomas, piora dos sinais físicos ou achados radiográficos atribuíveis à infecção.
   2. Febre persistente sem outros sinais ou sintomas não será interpretada como progressão da infecção.
8. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV), conforme evidenciado por antígeno de superfície da hepatite B positivo e/ou teste de amplificação de ácido nucléico (NAAT). Pacientes com história prévia de infecção por HBV eliminada (antígeno de superfície de hepatite B negativo, anticorpo de superfície de hepatite B positivo e anticorpo IgG de núcleo de hepatite B positivo) podem participar após consulta com um hepatologista, caso em que a carga viral de Hep B será monitorada por qPCR de acordo com as diretrizes institucionais. Neste caso, a terapia antiviral supressiva concomitante contra o VHB pode ser justificada.
9. Infecção descontrolada pelo HIV. Pacientes com infecção controlada em terapia antirretroviral são permitidos, definidos como HIV RNA abaixo do nível de detecção para o teste padrão da instituição.
10. História de insuficiência cardíaca, miocardite ou cardiomiopatia que requeira terapia dirigida à insuficiência cardíaca.
11. O participante tem Síndrome do QT longo na triagem.
12. O participante tem um intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) > 450 ms (média de determinações triplicadas). Intervalo QTc prolongado associado a bloqueio de ramo ou marcapasso é permitido com a aprovação por escrito do Investigador Principal (PI).
13. Leucemia do SNC não tratada. A avaliação do líquido cefalorraquidiano (LCR) ou ressonância magnética cerebral durante a triagem só é necessária se houver suspeita clínica de envolvimento do SNC por leucemia durante a triagem. Os pacientes que já tiveram leucemia do SNC que se resolveu com a terapia devem ser submetidos a amostragem do LCR +/- RM cerebral dentro de 2 semanas antes da inscrição para excluir a recidiva do SNC.
14. História de condições autoimunes que requerem terapia imunossupressora ativa.
15. Doentes com doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitado a, insuficiência cardíaca congestiva descompensada sintomática; angina de peito instável; arritmia cardíaca ou qualquer condição pulmonar aguda que exija a necessidade de oxigênio suplementar.
16. O participante está recebendo medicamentos concomitantes que são fortes indutores do CYP3A, exceto os medicamentos considerados essenciais para o cuidado do paciente.
17. Qualquer condição médica que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente.
18. Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
19. Mulheres grávidas ou lactantes.
20. Participantes que estão recebendo qualquer outro agente de tratamento experimental.