GM-CLAG bij recidiverende/refractaire FLT3-gemuteerde AML

Inclusiecriteria:

1. Bevestigde, morfologisch gedocumenteerde AML bij eerste of volgende terugval of falen van primaire inductie. De diagnose moet binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving worden gedocumenteerd.

   1. Recidiverende AML wordt gedefinieerd als het opnieuw verschijnen van leukemische blasten in het beenmerg, het perifere bloed of elke extramedullaire plaats na het bereiken van een CR/CRi, gedetecteerd door morfologie, flowcytometrie of immunohistochemie.
   2. Primair inductiefalen wordt gedefinieerd als het niet bereiken van een CR of CRi na twee kuren inductiechemotherapie gegeven volgens de keuze van de arts of volgens de richtlijnen van de instelling.
   3. Patiënten met eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie mogen deelnemen, evenals eerdere autologe HCT.
2. Bewijs van FLT3-ITD- of FLT3-TKD-mutaties zoals gedetecteerd door polymerasekettingreactie en/of sequentiëring van de volgende generatie door perifere bloed- en/of beenmergmonsters verkregen op het moment van terugval. FLT3-positiviteit moet vóór inschrijving worden gedocumenteerd.
3. Toegestane eerdere therapieën omvatten: Eerstelijns AML-therapie inclusief cytarabine, anthracyclines, gemtuzumab ozogamicine, eerdere hypomethylerende middelen met of zonder venetoclax en/of FLT3-remmers.
4. Voorafgaande deelname aan klinische proeven is toegestaan ​​met een wash-outperiode van het experimentele geneesmiddel van ten minste 4 weken.
5. Voorafgaande behandeling met de FLT3-remmer gilteritinib is toegestaan ​​(moet 12 maanden of langer zijn vanaf het moment van geschiktheidsscreening).
6. Leeftijd ≥18 jaar.
7. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1; Karnofsky 70% of hoger (BIJLAGE A).

8. Kans op behandelingsgerelateerde mortaliteit (TRM) <13,1% zoals berekend op basis van prestatiestatus, leeftijd, aantal bloedplaatjes, albumine, secundaire versus primaire AML, WBC-telling, creatinine en percentage perifere bloedblasten.50

   A. Deze score komt overeen met een kans van ≤13,1% op mortaliteit na 4 weken. Hoewel deze score gevalideerd was voor nieuw gediagnosticeerde AML, werd deze eerder gebruikt in de setting van recidiverend/refractair.30,51,52 (zie BIJLAGE B). Een online rekenmachine is beschikbaar op: https://cstaging.fhcrc-research.org/TRM/).

9. Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Creatinineklaring (CrCl) >60 ml/min zoals gemeten met de formule van Cockcroft-Gault (BIJLAGE C).
   2. Ejectiefractie (EF) ≥ 50% zoals gedocumenteerd door een echocardiogram of multiple gated cardiale bloedpoolbeeldvorming (MUGA) als het resultaat van het echocardiogram door de uitvoerende cardioloog als onbetrouwbaar wordt beoordeeld.
   3. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × de ULN, tenzij door Gilbert's, hemolyse of leukemische infiltratie, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN, tenzij veroorzaakt door leukemische infiltratie.

10. Vrouwelijke deelnemers moeten:

    A. Van niet-vruchtbaar potentieel i. postmenopauzale status voorafgaand aan geschiktheidsonderzoek (gedefinieerd als ten minste 12 opeenvolgende maanden amenorroe), of ii. succesvolle chirurgische sterilisatie ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie).

    B. Van vruchtbaar potentieel. Deze vrouwen moeten akkoord gaan met al het volgende: i. Negatieve zwangerschapstest in serum/urine bij geschiktheidsscreening. ii. Zich onthouden van zwangerschap tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

    iii. Als u heteroseksueel actief bent, ga dan akkoord om consequent zeer effectieve anticonceptie te gebruiken volgens lokaal aanvaarde normen, naast een barrièremethode, beginnend bij de screening op geschiktheid en gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

11. Vrouwelijke deelnemers moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven of eicellen te doneren tijdens de behandelingsperiode met het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

12. Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met:

    1. Vermijd het impregneren van een vrouwelijke partner, tijdens het onderzoek en gedurende 180 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
    2. Vermijd het doneren van sperma tijdens het onderzoek en gedurende 180 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
    3. Gebruik consequent zeer effectieve anticonceptie naast een barrièremethode (zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd) samen met hun partners die vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, gedurende de behandelingsperiode met het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van eerdere behandeling met gilteritinib in de afgelopen 12 maanden.
2. Behandeling met purine-analogen (cladribine en fludarabine) als onderdeel van hun laatste therapielijn.
3. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als gilteritinib of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt (CLAG-M).
4. Diagnose van acute promyelocytische leukemie, BCR/ABL1-positieve AML of chronische myeloïde leukemie bij blastaire crisis.
5. Onvermogen om orale medicatie of gastro-intestinale aandoeningen te slikken die de absorptie van orale middelen beperken.
6. Patiënten met een voorgeschiedenis van allo-SCT mogen geen actieve of acute chronische GVHD hebben die systemische immunosuppressie vereist; lokale GVHD-behandeling is toegestaan.

7. Deelnemer heeft een ongecontroleerde infectie. Als er een bacteriële of virale infectie aanwezig is, moet de deelnemer definitieve therapie krijgen en heeft hij gedurende 72 uur voorafgaand aan de registratie geen tekenen van voortschrijdende infectie. Als er een schimmelinfectie aanwezig is, moet de deelnemer definitieve systemische antischimmeltherapie krijgen en gedurende 1 week voorafgaand aan registratie geen tekenen van voortschrijdende infectie vertonen.

   1. Voortschrijdende infectie wordt gedefinieerd als hemodynamische instabiliteit die toe te schrijven is aan sepsis of nieuwe symptomen, verergering van fysieke tekenen of radiografische bevindingen die toe te schrijven zijn aan infectie.
   2. Aanhoudende koorts zonder andere tekenen of symptomen wordt niet geïnterpreteerd als voortschrijdende infectie.
8. Actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV), zoals blijkt uit een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen en/of nucleïnezuuramplificatietest (NAAT). Patiënten met een voorgeschiedenis van geklaarde HBV-infectie (negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen, positief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam en positief hepatitis B-kern-IgG-antilichaam) kunnen worden toegestaan ​​om deel te nemen na overleg met een hepatoloog, in welk geval de Hep B-virale belasting zal worden gecontroleerd door qPCR volgens institutionele richtlijnen. In dit geval kan gelijktijdige onderdrukkende antivirale therapie tegen HBV gerechtvaardigd zijn.
9. Ongecontroleerde hiv-infectie. Patiënten met een gecontroleerde infectie op antiretrovirale therapie zijn toegestaan, gedefinieerd als hiv-RNA onder het detectieniveau voor de standaardtest van de instelling.
10. Geschiedenis van hartfalen, myocarditis of cardiomyopathie waarvoor op hartfalen gerichte therapie vereist is.
11. Deelnemer heeft bij screening lang QT-syndroom.
12. Deelnemer heeft een Fridericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF) > 450 msec (gemiddelde van drievoudige bepalingen). Verlengd QTc-interval geassocieerd met bundeltakblok of pacemaking is toegestaan ​​met schriftelijke toestemming van de hoofdonderzoeker (PI).
13. Onbehandelde CZS-leukemie. Evaluatie van cerebrospinale vloeistof (CSF) of hersen-MRI tijdens screening is alleen nodig als er tijdens de screening een klinisch vermoeden bestaat van betrokkenheid van het CZS door leukemie. Patiënten die eerder CZS-leukemie hadden die met therapie verdween, moeten CSF-bemonstering +/- hersen-MRI ondergaan binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving om CZS-terugval uit te sluiten.
14. Geschiedenis van auto-immuunziekten die actieve immunosuppressieve therapie vereisen.
15. Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch gedecompenseerd congestief hartfalen; instabiele angina pectoris; hartritmestoornissen of een acute longaandoening waarbij extra zuurstof nodig is.
16. De deelnemer krijgt gelijktijdig geneesmiddelen die sterke inductoren van CYP3A zijn, met uitzondering van geneesmiddelen die essentieel worden geacht voor de zorg voor de patiënt.
17. Elke medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen.
18. Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
19. Zwangere of zogende vrouwen.
20. Deelnemers die andere geneesmiddelen voor onderzoeksbehandeling krijgen.