GM-CLAG en AML con mutación de FLT3 en recaída/refractaria

Criterios de inclusión:

1. LMA confirmada y documentada morfológicamente en la primera recidiva o en las subsiguientes o en el fracaso de la inducción primaria. El diagnóstico debe documentarse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

   1. La LMA recidivante se define como la reaparición de blastos leucémicos en la médula ósea, sangre periférica o cualquier sitio extramedular después de alcanzar una RC/RCi, detectada por morfología, citometría de flujo o inmunohistoquímica.
   2. El fracaso de la inducción primaria se define como el fracaso para lograr una RC o CRi después de dos ciclos de quimioterapia de inducción administrados según la elección del médico o las pautas de la institución.
   3. Los pacientes con trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas pueden participar, al igual que los TCH autólogos previos.
2. Evidencia de mutaciones FLT3-ITD o FLT3-TKD detectadas por reacción en cadena de la polimerasa y/o secuenciación de próxima generación en muestras de sangre periférica y/o médula ósea obtenidas en el momento de la recaída. La positividad de FLT3 debe documentarse antes de la inscripción.
3. Las terapias anteriores permitidas incluyen: Terapia de AML de primera línea que incluye citarabina, antraciclinas, gemtuzumab ozogamicina, agentes hipometilantes previos con o sin venetoclax y/o inhibidores de FLT3.
4. Se permite la participación previa en ensayos clínicos con un período de lavado del fármaco experimental de al menos 4 semanas.
5. Se permite el tratamiento previo con el inhibidor de FLT3 gilteritinib (debe ser 12 meses o más desde el momento de la selección de elegibilidad).
6. Edad ≥18 años.
7. estado funcional ECOG de 0 o 1; Karnofsky 70% o superior (APÉNDICE A).

8. Probabilidad de mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM) <13,1 % calculada según el estado funcional, la edad, el recuento de plaquetas, la albúmina, la LMA secundaria frente a la primaria, el recuento de glóbulos blancos, la creatinina y el porcentaje de blastos en sangre periférica.50

   a. Esta puntuación corresponde a una probabilidad ≤13,1 % de mortalidad a las 4 semanas. Aunque esta puntuación se validó para la LMA recién diagnosticada, se usó anteriormente en el entorno recidivante/refractario.30,51,52 (ver APÉNDICE B). Una calculadora en línea está disponible en: https://cstaging.fhcrc-research.org/TRM/).

9. Función adecuada del órgano como se define a continuación:

   1. Depuración de creatinina (CrCl) > 60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (APÉNDICE C).
   2. Fracción de eyección (EF) ≥ 50 % según lo documentado por un ecocardiograma o imágenes de la acumulación de sangre cardíaca (MUGA) sincronizadas múltiples si el cardiólogo que lo realiza considera que el resultado del ecocardiograma no es confiable.
   3. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, a menos que sea por causa de Gilbert, hemólisis o infiltración leucémica, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN, a menos que sea causada por infiltración leucémica.

10. Las participantes femeninas deben ser:

    a. De potencial no fértil i. estado posmenopáusico antes de la evaluación de elegibilidad (definido como al menos 12 meses consecutivos de amenorrea), o ii. esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral).

    b. De potencial fértil. Estas mujeres deben estar de acuerdo con todo lo siguiente: i. Prueba de embarazo en suero/orina negativa en la evaluación de elegibilidad. ii. Abstenerse de quedar embarazada durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio.

    iii. Si es heterosexualmente activo, acepte usar constantemente métodos anticonceptivos altamente efectivos según los estándares aceptados localmente además de un método de barrera a partir de la evaluación de elegibilidad y durante todo el período del estudio y durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio.

11. Las participantes femeninas deben aceptar no amamantar ni donar óvulos durante el período de tratamiento con el fármaco del estudio y durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio.

12. Los pacientes varones deben aceptar:

    1. Evite embarazar a una pareja femenina, durante el estudio y durante 180 días después de la administración final del fármaco del estudio.
    2. Evite donar esperma durante el estudio y durante los 180 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
    3. Usar sistemáticamente un método anticonceptivo altamente eficaz además de un método de barrera (incluso si se esteriliza quirúrgicamente) junto con sus parejas que son mujeres en edad fértil, durante todo el período de tratamiento con el fármaco del estudio y durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
13. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de tratamiento previo con gilteritinib en los últimos 12 meses.
2. Tratamiento con análogos de purina (cladribina y fludarabina) como parte de su última línea de terapia.
3. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a gilteritinib u otros agentes utilizados en este estudio (CLAG-M).
4. Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda, LMA positiva para BCR/ABL1 o leucemia mielógena crónica en crisis blástica.
5. Incapacidad para tragar medicamentos orales o enfermedad gastrointestinal que limite la absorción de agentes orales.
6. Los pacientes con antecedentes de alo-SCT no deben tener EICH activa o crónica aguda que requiera inmunosupresión sistémica; Se permite el tratamiento tópico de la EICH.

7. El participante tiene una infección no controlada. Si hay una infección bacteriana o viral, el participante debe estar recibiendo terapia definitiva y no tener signos de progresión de la infección durante las 72 horas anteriores al registro. Si hay una infección por hongos, el participante debe estar recibiendo una terapia antimicótica sistémica definitiva y no tener signos de progresión de la infección durante 1 semana antes del registro.

   1. La infección progresiva se define como inestabilidad hemodinámica atribuible a sepsis o síntomas nuevos, empeoramiento de los signos físicos o hallazgos radiográficos atribuibles a la infección.
   2. La fiebre persistente sin otros signos o síntomas no se interpretará como infección progresiva.
8. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) demostrada por antígeno de superficie de hepatitis B positivo y/o prueba de amplificación de ácido nucleico (NAAT). Los pacientes con antecedentes de infección por VHB eliminada (antígeno de superficie de hepatitis B negativo, anticuerpo de superficie de hepatitis B positivo y anticuerpo IgG central de hepatitis B positivo) podrían participar después de consultar con un hepatólogo, en cuyo caso se controlará la carga viral de hepatitis B. por qPCR según las pautas institucionales. En este caso, la terapia antiviral supresora concomitante contra el VHB podría estar justificada.
9. Infección por VIH no controlada. Se permiten pacientes que tienen una infección controlada con terapia antirretroviral, definida como ARN del VIH por debajo del nivel de detección para el ensayo estándar de la institución.
10. Antecedentes de insuficiencia cardiaca, miocarditis o miocardiopatía que requiera tratamiento dirigido a la insuficiencia cardiaca.
11. El participante tiene síndrome de QT largo en la selección.
12. El participante tiene un intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) > 450 mseg (promedio de determinaciones por triplicado). Se permite el intervalo QTc prolongado asociado con bloqueo de rama del haz de His o marcapasos con la aprobación por escrito del investigador principal (PI).
13. Leucemia del SNC no tratada. La evaluación del líquido cefalorraquídeo (LCR) o la resonancia magnética del cerebro durante el cribado solo se requiere si existe una sospecha clínica de compromiso del SNC por leucemia durante el cribado. Los pacientes que previamente tenían leucemia del SNC que se resolvió con la terapia deben someterse a una muestra de LCR +/- resonancia magnética cerebral dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción para excluir una recaída en el SNC.
14. Historia de condiciones autoinmunes que requieren terapia inmunosupresora activa.
15. Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otros, insuficiencia cardíaca congestiva descompensada sintomática; angina de pecho inestable; arritmia cardíaca o cualquier condición pulmonar aguda que requiera oxígeno suplementario.
16. El participante está recibiendo medicamentos concomitantes que son inductores potentes de CYP3A, excepto los medicamentos que se consideran esenciales para el cuidado del paciente.
17. Cualquier condición médica que, a juicio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente.
18. Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
19. Mujeres embarazadas o lactantes.
20. Participantes que están recibiendo cualquier otro agente de tratamiento en investigación.